酮洛芬药理研究进展*

石开云，余清宝

（1.重庆第二师范学院药物化学研究所，重庆 400067； 2.重庆第二师范学院生物与化学工程系，重庆 400067）

酮洛芬药理研究进展*

石开云1，2，余清宝2

（1.重庆第二师范学院药物化学研究所，重庆 400067； 2.重庆第二师范学院生物与化学工程系，重庆 400067）

酮洛芬是2-芳基丙酸类非甾体抗炎药，主要通过抑制环氧合酶（COXs）、促炎肽和／或脂氧化酶（LOXs）的活性，从而抑制致炎性物质前列腺素（PGs）、白三烯（LTs）及血栓素的生物合成，使缓激肽释放减少，产生显著的解热、镇痛和抗炎作用。酮洛芬抗血小板聚集活性定量地取决于药物的酸性，对白细胞介素-8(IL-8)诱导的嗜中性粒细胞的趋化性具有选择性抑制作用，能增强其抗炎活性。酮洛芬的抗炎活性可能还与各种活化剂所引发的清除活性氧（ROS）、活性氮（RNS）及抑制中性粒细胞的呼吸突变的能力有关。酮洛芬因抑制COX-2活性而降低内源性PGF2β浓度，有诱导癫痫发作的潜在风险。局部用酮洛芬，可因为Ⅰ型游离自由基的作用而引起光敏毒副反应，还可因分子结构中分离的羧基而导致接触性皮炎反应。该文系统地综述近年来酮洛芬的药动学、药效学和药理毒理研究进展，重点从化学本质上揭示其产生药理、药效和毒副作用的分子机制，为设计、开发酮洛芬类新产品和临床合理用药提供参考。

非甾体抗炎药物；酮洛芬；环氧合酶；脂氧化酶；二苯甲酮生色基团；光敏毒性副反应；综述

酮洛芬（KP）又名酮基布洛芬、优布芬或 Profenid、Orudis，化学名为α-甲基-3-苯甲酰基苯乙酸，是优良的2-芳基丙酸类非甾体抗炎药物，主要通过可逆性抑制环氧合酶（COXs）、促炎肽和 ／或脂氧化酶（LOXs）的活性，从而抑制致炎性物质前列腺素（PGs）、白三烯（LTs）及血栓素（TXs）的生物合成，使缓激肽释放减少，进而发挥其良好的解热、镇痛和抗炎作用，且对血小板的黏附和聚集反应也有一定的抑制作用[1-2]。在临床上广泛用于治疗各种类风湿关节炎、风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨性关节炎、痛风性关节炎以及痛经、牙痛、术后疼痛、癌症疼痛和急性肾绞痛等各种疼痛[3-8]。目前，国内上市的酮洛芬制剂产品主要有肠溶胶囊、缓释胶囊、缓释片、凝胶、搽剂、栓剂和贴片等。笔者针对酮洛芬产品开发和临床新用途进行了长期的国内外文献追踪和调查研究，在此特对酮洛芬的药理研究进展进行系统的归纳总结，重点从化学本质上揭示其产生药理、药效和毒副作用的分子机制，以期为开发酮洛芬类新产品和临床合理用药提供参考。

1 药动学(PK)

研究表明[9-10]，酮洛芬肌肉注射或直接口服给药吸收良好，皮肤局部应用仅少量吸收，受食物影响较小，与含铝和镁的抗酸药同服不影响吸收，可广泛分布于全身组织，尤其在骨、关节腔等组织的浓度最高，可透过血-脑脊液屏障和胎盘屏障，亦可进入乳汁；口服给药后约0.5～2.0 h达血药浓度峰值（平均22～27 μg／mL），半衰期 t1／2为1.6～4.0 h（平均3.0 h），在血中与血浆蛋白的结合率在99%以上；在肝内代谢，主要以葡萄糖醛酸结合物形式排泄，24 h内经肾自尿的排出率为30% ～90%（平均60%），以原形物排出约10%。酮洛芬有1个手性中心，在体外从无活性的R-（-）-异构体向 S-（+）-对映体的单向代谢转化具有唯一性，但这种立体选择性作用在体内表现并不明显。现有证据表明，R-（-）-酮洛芬在兔子体内可代谢转化为 S-（+）-酮洛芬，其反应机理主要是通过形成2-芳基丙酸酯的酰基辅酶A硫酯，且参与代谢手性转化过程的酶仍是不确定的，但在人体内却很少发生这种转化；当肾功能受损时，这种特定作用的重要性会更加明显。Grubb等[11]选择 6例依赖血液透析的晚期肾病患者，按每天单剂量（50 mg）或多剂量（50 mg，每日3次，连用7 d）给药，采用高效液相色谱法(HPLC)测定游离的（RS）-酮洛芬及其葡萄糖醛酸结合物的血浆浓度和透析液浓度。结果表明，患者口服酮洛芬的清除率与健康受试者相比均降低，且 RS-酮洛芬及其相应的酰基葡萄糖醛酸苷的消除半衰期是增加的，重复给药后 S-酮洛芬及其葡萄糖醛酸苷却表现出显著的累积现象，增大2.7～3.8倍，其 S与 R的比值为[（3.3±1.7）比（11.2±5.3）]。因此，对于严重肾功能不全及可能患有轻度肾功能衰减的患者，当全身给予S-对映体时，因其能抑制病理和生理性前列腺素的合成，导致其在体内不成比例的增加而引起肾损伤，提示肾病患者应谨慎使用酮洛芬。

2 药效学（PD）

Dubois-Presle等[12]以 RS-酮洛芬作为模型化合物，研究了人血清白蛋白（HSA）对酮洛芬葡萄糖醛酸苷水解的立体选择性酯酶活性，证明其酶解反应符合Michaelis-Menten动力学特征，并结合圆二色光谱法和二异丙基氟磷酸酯法证明HAS对 R-酮洛芬葡萄糖醛酸苷的可逆性结合和水解存在明确的位点，从而揭示白蛋白在体内水解其酰基葡萄糖醛酸苷的HSA介导机制。同时，Dubois-Presle等[13]研究了2个酮洛芬对映体的葡萄糖醛酸苷与HSA的立体选择性不可逆结合位点和结合机制。结果表明，这2种对映异构体对HSA的反应活性相差较大，S-对映异构体的葡萄糖醛酸苷与HSA的加合物的最大产率是 R-对映体葡萄糖醛酸苷的2倍；对白蛋白的化学修饰表明，S-异构体的葡萄糖醛酸苷只与赖氨酸残基反应，而 R-异构体主要与酪氨酸残基共价连接，其次才与赖氨酸残基结合。采用特异性键合探针和脂肪酸进行比较研究，揭示 RS-酮洛芬与氨基酸反应的共轭物，分别位于HSA上的位点Ⅰ和位点Ⅱ。由此可见，酮洛芬与白蛋白的不可逆结合取决于该糖苷配基的立体化学构型：R-对映异构体与蛋白质位点Ⅱ的结合可能是酪氨酸和／或赖氨酸残基的亲核进攻，而 S-对映异构体与葡萄糖醛酸在HSA位点Ⅰ上可能是通过Schiff碱反应机制形成加合物，并且在位点Ⅰ和Ⅱ上的不可逆结合可能会影响白蛋白转运药物和内源性化合物的功能[14]。

Bi等[15]采用荧光淬灭和紫外吸收光谱法研究了酮洛芬与HSA间的体外相互作用。结果表明，酮洛芬淬灭 HSA的色氨酸（Trp）荧光属于静态淬灭过程，在288.15 K时，HSA与酮洛芬的结合常数和结合位点分别是1.17×104L／mol和0.91；当温度从288.15 K上升到318.15 K时，发现两者均呈下降趋势，且获得的热动学参数Δ H、Δ G和Δ S揭示酮洛芬与 HSA间的作用力主要是静电引力或氢键。根据受体机理，HSA作为药物载体，其与酮洛芬形成的复合物间的结合力比较大，有助于酮洛芬在炎症区域输送，使之能顺利进入细胞而发挥其潜在的药理药效作用，但作用太强则不利于酮洛芬在靶位的药物释放。通过对金属离子如Cu2+，Al3+，Ca2+，Pb2+和 K+的研究，发现酮洛芬与 HSA的结合过程可能存在“离子桥接”作用，较好地揭示了酮洛芬在人体内的代谢和分布机理。

3 药理作用机制

酮洛芬的解热、镇痛和抗炎作用与可逆性抑制体内环氧合酶、脂氧化酶和／或促炎肽（如缓激肽）的生物活性，进而抑制致炎性物质前列腺素、白三烯的生物合成或减少缓激肽的释放有关[1]。脂溶性大，不仅对细胞和脂质膜具有一定的稳定作用，降低细胞膜的渗透性和炎性反应，且能透过血脑屏障和胎盘屏障，对中枢性疼痛也有一定的镇痛活性[16-17]。

1)抗炎作用

主要与其抑制COX活性相关，且手性对映体对原生酶COX-1和诱导酶COX-2的抑制有较高的立体选择性，而外消旋体对COX-2的抑制作用几乎完全归功于其 S-对映异构体，但其非 COXS机制却较少受到人们的关注。Bizzarri等[18]研究了酮洛芬异构体对白细胞介素 -8（IL-8）诱导的嗜中性粒细胞趋化选择性抑制作用，认为酮洛芬的抗炎作用是部分通过抑制趋化刺激引发人多形核白细胞（PMNs）的生理活性而产生的。试验表明，酮洛芬的 S-异构体对 COXS的抑制作用比 R-异构体强100倍，且 RS-酮洛芬作为PGs抑制剂是独立行使其效力，提示选择地抑制IL-8的趋化性非常有效。依据细胞内钙离子浓度的增加和细胞外信号调节激酶（ERK）-2的活化，酮洛芬异构体引起的IL-8迁移减少与选择性抑制PMN响应是平行的，两种细胞内介质显示了至关重要的PMN活性。可见，抑制IL-8的趋化作用可能代表酮洛芬异构体新的抗炎活性和临床用药的新方向。

同时，酮洛芬的抗炎活性可能还与各种活化剂所引发的清除活性氧（ROS）、活性氮（RNS）及抑制中性粒细胞的呼吸突变的能力有关。Costa等[19]采用体外非细胞筛选系统和由芳基丙酸类非甾体抗炎药所介导的细胞筛选系统，比较其对 ROS（如 O2*-，H2O2，HO*，ROO*和HOCl）和RNS（如*NO和ONOO-）的清除活性，并研究了芳基丙酸类非甾体类抗炎药物介导的抗氧化活性和抑制人嗜中性粒细胞氧化突变机理。结果表明，酮洛芬对O2*-的清除活性[IC50=（3 631±633）μmol／L]基本与芬布芬、氟吡洛芬和吲哚洛芬相当；对H2O2的清除活性[IC50=（2 847±142）μmol／L]与吲哚洛芬、芬布芬相当，而低于氟吡洛芬和萘普生；对HO*的清除活性[IC50=（258±12）μmol／L]大于吲哚洛芬、萘普生，而低于非诺洛芬、布洛芬、芬布芬和氟吡洛芬；对*NO的清除活性（IC50＜5 000 μmol／L）与布洛芬、芬布芬和氟比洛芬相当，而低于萘普生和吲哚洛芬；对清除人嗜中性粒细胞光泽精的活性能力[IC50=（392±66）μmol／L]大于吲哚洛芬、芬布芬和氟比洛芬。如果该试验结果能在人体内得到进一步确认，将有助于观察其抗炎治疗活性。

2)抗血小板聚集活性

酮洛芬对原生型COX-1的抑制，干扰了胃肠黏膜和肝肾组织的前列腺素及血栓素的正常分泌以及生理功能，使凝血因子和血栓素合成减少，极易造成胃肠道出血、甚至溃疡以及肝肾功能损伤[20]。Radi等[20]通过对9个非甾体类抗炎药在体外和体内的抗血小板活性的对比研究，结果除酮洛芬抑制胶原诱导的血小板聚集外，其他药物的体外抗聚合活性均较低，但在体内均产生了较强的抗血栓作用，揭示其抗血栓活性定量地取决于药物的酸性。

3)保护心脏作用

心脏损伤是临床使用阿霉素（DOX）的主要限制因素。临床前研究表明，炎性反应可能涉及阿霉素诱导的心脏毒性，揭示N-（羧甲基）赖氨酸（CML）可能是氧化应激反应包括炎症后所产生的。Bruynzeel等[21]的研究结果显示，抗炎剂可能对阿霉素诱导的心脏毒性具有保护作用外，对使用阿霉素后心脏CML是否增加以及抗炎剂是否降低这种影响，并与潜在的心脏保护药7-单羟乙基芦丁（monoHER）的效果进行比较。试验采用Billingham法评价了心脏损伤情况，并采用免疫组织化学法对CML进行定量测定。结果表明，与0.9%氯化钠注射液相比，采用阿霉素治疗后，小鼠的心肌细胞受损增加 21.6倍（P＜0.01）；与采用阿霉素单独治疗的小鼠比较，在给予DOX前，加入酮洛芬、地塞米松或mono-HER能显著降低异常心肌细胞的平均比值（P≤0.02），从而证实抗炎剂酮洛芬、地塞米松和monoHER可显著减少阿霉素的心脏毒性，对心脏有较好的保护作用。

4.面板脉冲响应函数。面板脉冲响应函数是指京津冀城市群土地综合承载力与区域经济发展系统PVAR模型受到某种冲击时的动态响应。[17]图2表示滞后10期的3个内生变量对一个标准差新息冲击的面板脉冲响应函数，灰色区域为估计误差区间。因此，采用面板脉冲响应函数可以分析京津冀城市群土地综合承载力、人均GDP、地均第二、第三产业增加值变量之间的动态影响效应。

4 毒理作用机制

含有羧基的药物通常是通过形成葡萄糖醛酸苷和辅酶A酯代谢，这种结合物曾因亲电酯键的反应活性而被怀疑是非甾体抗炎药物产生毒性的根源[22]。

1)致癫痫

COX-2和PGs在癫痫病症中可能扮演重要的角色。Kim等[23]研究了涉及内源性 PGF2α通过前列腺素F2α受体（FP受体）对红藻氨酸（KA）致癫痫发作的影响。结果表明，在KA诱导的癫痫发作中，首先是大脑COX-1诱导的PGD2增加，然后才是COX-2诱导的PGF2α增加。用COX-2抑制剂，如吲哚美辛、尼美舒利和塞来昔布进行预处理，则会增强红藻氨酸诱导的癫痫发作活性。如在给予红藻氨酸前20 min，在脑池内给予前列腺素，或在给予红藻氨酸前1 h或给药后15 min注射COX抑制剂（如吲哚美辛、尼美舒利和酮洛芬，10 mg／kg，腹腔注射），则在老鼠体内全身注射红藻氨酸（10 mg／kg，腹腔注射）15 min内可诱发轻度癫痫发作，且FP受体拮抗剂AL8 810（10或50 ng）使红藻氨酸诱发癫痫发作的活性呈剂量依赖。可见，采用COX-2抑制剂进行前处理或后处理，均会加重红藻氨酸诱发的癫痫发作，揭示了COX-2抑制剂的致癫痫作用机制。因此，采用内源性前列腺素PGF2α，通过FP受体作用，可作为一种内源性抗惊厥剂。

2)刺激胃黏膜的胃毒性活性和抑制作用

胃黏膜保护因子PGE2和PGI2有抑制胃酸分泌和增强胃黏膜屏障的作用，当COXs被抑制，则二者合成减少，可引起胃黏膜损伤或出血，且PGE2含量的减少与胃黏膜损伤指数密切相关。经醋氨己酸锌预处理能显著降低由口服酮洛芬和双氯芬酸、吲哚美辛、萘普生、吡罗昔康所引起的病变程度，很好地印证了合成内源性前列腺素的保障能力是维持胃黏膜完整性假设的重要因素。

3)光敏毒性反应

局部用非甾体抗炎药易诱发新的光敏毒性反应，如临床光敏性反应、光毒性反应和光变态反应，可以细胞系统和生物靶标如细胞膜或DNA进行研究[24-27]。关于局部用酮洛芬的光敏毒性反应[28-30]，在国外已引起广泛的关注和重视，但在国内还未曾引起足够警觉。为揭示其光致敏机制，Ljunggren[31]采用暴露于长波（UVA）和中波（UVB）紫外线辐射法对丙酸类非甾体抗炎药的体外光毒性进行了初步研究。结果表明，在光致溶血试验和白色念珠菌检测中，在给药和UVA曝光后，丙酸类非甾体抗炎药的光致溶血反应和对白色念珠菌的生长抑制作用是最活跃的，显示大部分药物都有光毒性。其中，采用UVA 43.2 J／cm2照射，酮洛芬是一级响应，光毒性比其他化合物更加明显。因此，非甾体抗炎药物，尤其是丙酸衍生物，在体外经UVA和UVB照射时，可能诱导光毒性反应。

Belmadoui等[32]及 Encinas等[33]以二苯甲酮衍生物作为光诱导DNA损伤模型，采用时间分辨法研究了在二苯甲酮-胸腺嘧啶二聚体的三重激发态分子间的相互作用机制。结果表明，含有二苯甲酮发色基团的药物和游离的胸腺嘧啶脱氧核苷之间存在较强的相互作用，三重激发态的二苯甲酮-胸腺嘧啶间的相互作用属于Paterno-Büchi光反应机理，其初始步骤是在激发的羰基氧和胸腺嘧啶烯碳原子间形成新键，得到的最终产品是氧杂环丁烷衍生物，参与了与嘧啶（6-4）嘧啶酮光化产品相关的 DNA损伤和光致酶促修复反应。其中，光解合酶作为电子供体发挥了关键作用，通过还原氧杂环丁烷裂环反应，可提供2个修复的嘧啶单元。Cosa等[34]进行了酮洛芬的光降解机理研究。结果表明，酮洛芬含有二苯甲酮生色基团，其产生光化学作用涉及到碳负离子中间态。通过进一步的碳负离子反应动力学研究，揭示芳酰基取代苄基碳负离子的基本反应历程，见图1。包括质子化作用、SN2取代反应和消除反应，不仅在其新的前体候选药物筛选方面取得一定进展，且通过探索酮洛芬酸酯的光化学特性而开发成功的酮洛芬酸酯光笼，已成为一种很有临床药用价值的保护基团和控制共存药物释放的光控裂解工具。

图1 芳酰基取代苄基碳负离子的基本反应[34]

其次，Suzuki等[35]及 Musa等[36]采用瞬态吸收光谱法研究了碱性氨基酸组氨酸（His)、赖氨酸（Lys）和精氨酸（Arg）在磷酸缓冲溶液中对酮洛芬光反应的影响。发现，采用紫外光照射酮洛芬所得的去质子化形式，经脱羧反应形成3-苯甲酰基苯乙基碳负离子，通过质子转移反应，从质子化的氨基酸侧链获取1个质子，形成3-乙基二苯甲酮羰游离双自由基，进一步与蛋白形成加合物，激发酮洛芬在体内引起人体皮肤的光敏作用，从而揭示了酮洛芬与碱性氨基酸的光化反应机理，见图2。

图2 磷酸缓冲液（pH=7.4）中酮洛芬与组氨酸的反应[35]

同时，Lhiaubet等[37]及Ray等[38]采用含32P-末端标记的合成寡核苷酸磷酸盐缓冲溶液进行凝胶测序实验，对酮洛芬、非诺贝酸（FB）和二苯甲酮（BZ）通过电子和能量转移所产生的光诱导DNA损伤进行了比较研究，以此检查由KP和FB所引起DNA损伤的光敏作用。结果表明，BZ化学结构可异常地增强患者的光敏性，并可诱发与BZ类似结构相关的光变态交叉反应。从加入自由基清除剂所得的结果证明，在酮洛芬存在下，DNA进行了涉及羟自由基的单链断裂，同时通过能量转移机制形成了嘧啶二聚体。

Andreu等[39]针对细胞膜上胆固醇是氧化降解的主要靶标，研究了以胆固醇-二芳基酮的立体异构对映体作为“纯粹”的Ⅰ型（通过游离自由基）和Ⅱ型（由1O2介导）光氧化机制。结果表明，通过从β-胆固醇、α-胆固醇和酮洛芬或噻洛芬酸（TPA）所合成的二芳基酮的立体异构对映体，在厌氧条件下经光照射后，酮洛芬-α-胆固醇的瞬态吸收光谱是由分子内C-7氢抽取反应所产生的寿命短暂的双自由基所引起的，使酮洛芬-α-胆固醇异构体得到高效光解。因此，基于酮洛芬的立体异构体，采用单纯的Ⅰ型胆固醇氧化模型是适当的。

Kosjek等[40]采用色谱质谱联用技术，包括气相色谱耦合单四极杆或离子阱质谱和液相色谱串联四极杆飞行时间质谱，对酮洛芬的光转化产物进行了结构鉴定，建立了酮洛芬在紫外光辐射下总的裂解途径，其中只有2个化合物保留有二苯甲酮基团，揭示酮洛芬的毒性协同作用机制可能与其光转化产物有关，即由独立的过敏原二苯甲酮衍生物所介导产生的。不过，Liu等[41]研究指出，UVB照射KP诱导的细胞毒性和在HaCaT细胞中抑制DNA合成，均是以浓度依赖方式进行的。UVB照射KP，通过调节cdc2、细胞周期素b1，Chk1，Tyr15磷酸化 cdc2和 p21的水平，从而抑制细胞生长和诱导G2／M期细胞周期阻滞，这也可能引发细胞周期蛋白复合物B1-cdc2-p21的惊人积累。伴随着Tyr15磷酸化cdc2和 p21蛋白的增加，通过 DAPI染色证实 KP的存在加剧了在HaCaT细胞中对UVB照射引起的细胞凋亡反应。细胞凋亡过程与活化的caspase-9，caspase-3和PARP的裂解相关，但这种激活可由特定的caspase-3抑制剂阻止。因此，酮洛芬的光毒性致细胞凋亡作用可能成为减少或防治皮肤癌的有用方法，值得引起关注和重视。

4)接触性皮炎反应

Marmgren等[42]及 Devleeschouwer等[43]采用光斑贴试验法研究了酮洛芬的皮肤致敏性反应模式。结果表明，全身用消炎药和抗炎剂如酮洛芬、布洛芬、苯氧洛芬、萘普生、阿氯芬酸和甲嗪酸均呈现阳性反应，揭示抗原决定簇似乎对应于1个非常明确定义的化学结构：即从芳基结构分离出来的羧基，至少有1个碳原子（其上可以有取代基或未被取代），且芳基必须被不同的化学基团所取代，但不是在邻位。通过对酮洛芬诱导产生的接触性皮炎和光敏性病例分析，认为其致病机理与二苯甲酮的光敏度有关。因此，医师和药师应明确告知患者外用这类非处方药物可能存在的潜在风险。

5)急性毒性研究

Adams等[44]采用酮洛芬原药、酮洛芬的CMC混悬液（KP-CMC）和酮洛芬与胶囊辅料的混合物（KP-T10）等3种形式，对SPF大鼠直肠给药进行了酮洛芬的急性毒性研究。结果表明，当以直肠给药时，对于KP-CMC和KP-T10，雄鼠的 LD50分别为84 mg／kg和117 mg／kg，雌鼠分别为122 mg／kg和92 mg／kg；当以KP-CMC口服给药时，雄鼠的 LD50为68 mg／kg，雌鼠为78 mg／kg。其主要的毒性症状是小肠溃疡和腹膜炎，以及肝细胞退化和胸腺淋巴细胞减少。

6)致突变性和遗传毒性研究

Philipose等[45]比较研究了酮洛芬与布洛芬和萘普生的致突变性和遗传毒性。在Ames致突变试验中，采用TA97a、TA100和TA102菌株进行测试，发现所试的3种药物在体外对这3种菌株无致突变作用。当采用姊妹染色单体互换法（SCE）进行体内遗传毒性测试时，结果表明，这3种药物对小鼠骨髓细胞仅呈现弱的遗传毒性。

5 酮洛芬结构－生物效应关系研究

根据受体学说“三点论”[46]，推测酮洛芬产生药理作用的分子模型，见图3。在生理pH条件下，酮洛芬的羧酸阴离子与受体的阳离子部位相适应，产生离子键静电吸引；苯环A和B通过范德华力与受体扁平部位（平坦区）相适应；苯环上与其不共平面的取代基则与受体凹槽（空穴）相适应，且苯甲酰基与苯环 B不共平面，更有利于酮洛芬与受体生物大分子的立体构象或活性口袋相适应，相互作用的结果形成特定的药效构象而产生良好的解热、镇痛和抗炎活性。

6 展望

酮洛芬是优良的2-芳基丙酸类非甾体抗炎药，具有疗效高、毒性低、剂量小、见效快等优点，其作用机制主要是通过抑制COXs、促炎肽和 ／或LOXs的活性，从而抑制致炎性物质PGs、缓激肽、LTs和 TXs的生物合成而产生显著的解热、镇痛和抗炎作用，其抗血小板聚集活性定量地取决于药物的酸性。最新研究表明，酮洛芬对IL-8诱导的嗜中性粒细胞趋化性具有选择性抑制作用，增强了酮洛芬的抗炎活性，可能与由各种活化剂所引发的清除ROS、RNS以及抑制中性粒细胞的呼吸突变能力有关。

针对酮洛芬的药理药效作用特点，为了避免单纯抑制环氧合酶或脂氧化酶代谢途径可能对机体造成严重的毒副反应或潜在的伤害，除了开发选择性环氧合酶 COX-1或 COX-2抑制剂外，还应对COX，LOX和NO，H2S受体的立体结构进行研究，以寻找配体（酮洛芬及其衍生物或类似物）与受体高效结合、产生良好药理作用的药效构象和作用机制，设计并开发对COX和LOX具有双重阻断作用的新型抑制剂，通过同时阻断炎性介质PGs和LTs的形成而产生良好的协同抗炎作用，特别是在提高药物的抗炎活性的同时，能显著降低COX-2抑制剂的潜在心脏毒性，以更好地开发出具有优良的解热、镇痛、抗炎、抗肿瘤和治疗中枢神经系统疾病的靶向新药。

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Progresses in Pharmacological Study of Ketoprofen

Shi Kaiyun1,2,Yu Qingbao2
(1.Research Institute of Medicinal Chemistry,Chongqing University of Education,Chongqing,China 400067; 2.School of Biological and Chemical Engineering,Chongqing University of Education,Chongqing,China 400067)

Ketoprofen is a good 2-arylpropionic acid non-steroidal anti-inflammatory drug(NSAID).It performs it′s significant activities on antipyretic,analgesic and anti-inflammatory by inhibiting the enzyme activities of cyclooxygenases(COXs),proinflammatory peptides and／or lipoxygenases(LOXs),further inhibiting the biosynthesis of those inflammatory substances such as prostaglandins(PGs), bradykinins,leukotrienes(LTs)and thromboxanes(TXs).The antiplatelet aggregation activity of ketoprofen quantitatively depends on the acidity.Its anti-inflammatory activity,which is strengthened by selectively inhibiting neutrophil chemotaxis induced by the interleukin-8 (IL-8),may be partly due to the abilities to scavenge reactive oxygen species(ROS)and reactive nitrogen species(RNS),as well as the abilities to inhibit the respiratory burst of neutrophils triggered by various activating agents.Because of unselectively inhibiting COX-1 and COX-2,ketoprofen may prevent the biosynthesis of prostaglandin E2(PGE2)in gastric mucosal and further produce gastrotoxic activity,cause gastric mucosa damage or bleeding.Moreover,by inhibiting the COX-2 activity,ketoprofen reduce the concentration of endogenous PGF2α,and this may increase the potential risk of seizures.Local usage of ketoprofen may produce photosensitive toxic side effects caused by typeⅠfree radical reaction and contact dermatitis caused by the carboxyl group(-COOH)separated from the aromatic structure.In general,this paper systematically summarizes the progresses in pharmacological study of Ketoprofen,reveals its molecular mechanism of pharmacology,and illustrates the efficacy and side effects from its chemical structure nature.This paper may be helpful for the design and development of new products of ketoprofen class and the rational clinical use.

non-steroidal anti-inflammatory drugs;ketoprofen;cyclooxygenases;lipoxygenases;benzophenone chromophore;photosensitive toxic effects;review

R971+.1

A

1006-4931(2015)23-0001-06

石开云（1964-），男，重庆人，博士研究生，副教授，高级工程师，执业药师，主要从事药物化学、药物合成、中药学、天然药物化学和药物分析研究工作，（电子信箱）shiky＠cque.edu.cn。

2015－05－13；

2015－07－23)

β重庆市教育委员会科学技术研究项目资助，项目编号：KJ131513；重庆市高校创新团队建设计划项目资助，项目编号：KTTD201325。