软骨下骨作为骨关节炎治疗靶点的研究进展

刘立杰，吴国民，胡敏

（吉林大学口腔医院口腔正畸科1、口腔颌面外科2，吉林长春130021）

软骨下骨作为骨关节炎治疗靶点的研究进展

刘立杰1，吴国民2，胡敏1

（吉林大学口腔医院口腔正畸科1、口腔颌面外科2，吉林长春130021）

骨关节炎是关节疾病的主要类型之一，严重影响人群的生活质量。长期以来关节软骨的修复障碍一直被认为是关节退化的主要原因，现在人们逐步认识到软骨下骨及其分子代谢在骨关节炎的发生发展中发挥了重要作用，但关节软骨与软骨下骨在骨关节炎中产生相关分子代谢之间的联系尚不明确，对于软骨下骨的分子水平改变的阐述对于骨关节炎的早期诊断以及寻找有效的治疗手段都会有重要意义。

关节炎；关节软骨；软骨下骨；骨重建

骨关节炎(Osteoarthritis，OA)是一种常见的关节疾病，是以关节软骨的变性破坏及骨质增生为特征的慢性关节疾病。OA的主要病理改变包括：骨关节软骨的退行性变和继发骨质增生，具体表现为关节软骨破坏、关节表面形成骨赘、滑膜细胞反应性增生、滑膜炎和关节间隙变窄等[1]。反复创伤是OA发病的首要原因，除此之外，年龄、遗传因素、更年期雌激素不足、肥胖以及职业因素也与其发病相关[2]。迄今为止，我们对软骨下骨在OA疾病进程中的作用机制还所知甚少。长期以来，关节软骨的退变和降解一直被认为是OA发病的主要因素，现已逐步认识到软骨下骨及其分子代谢的病理变化在关节退变过程中发挥了重要的作用[3]。所以，我们在本综述中主要介绍国内外学者对于软骨下骨在OA疾病进程和治疗中的研究进展。

目前，对软骨下骨与关节软骨之间的具体联系报道甚少。1970年，Radin等[4]通过对45个生前膝关节病的膝关节标本的尸检发现，关节产生退行性变化时软骨下骨出现了不同程度的黏多糖(Mucopolysaccharides，MPS)丢失。1986年，Radin等[5]首次提出了软骨下骨硬化可能是导致软骨损伤的重要因素，Radin等认为：软骨下骨的主要作用是吸收应力和缓冲震荡，软骨下骨刚度的增加使关节软骨所受负荷增大，当超过软骨负荷限度后就会引起关节软骨退化，高负荷引起的微骨折会促进软骨下骨的修复作用，使其进一步增厚。1991年，Brandt等[6]通过对狗前交叉韧带横断术后形成的膝关节OA动物模型研究发现，OA诱导第54周，既OA病程的后期，骨生成活跃，软骨下骨骨量明显增加。1994年，Carlson等[7]在灵长类动物的OA模型中发现，类骨质量的增加通常比软骨的改变更加严重，在OA的进展期出现大量的软骨纤维化和软骨丢失。2004年，Pelletier等[8]通过研究前交叉韧带横断术后的狗OA模型也说明了OA早期出现了软骨下骨变薄和骨小梁变小的病理改变。以上研究证明，在OA的病理过程中软骨下骨的重建贯穿了疾病发生发展的全过程。

1 软骨下骨的组织解剖特点与病理改变

以颞下颌关节为例，颞下颌关节髁突是由覆盖在表面的软骨及软骨下骨构成的[9]，关节表面软骨由于不断发生着生理改建，由上至下可分为四层：纤维层、增生层、肥大层和钙化软骨层。组织学染色时，可发现增生层与肥大层间有一条嗜碱性的波浪线，被称为潮标(Tidemark)[10]，钙化软骨层下为软骨下板，与钙化软骨层合称骨-软骨交界，是高血管化的皮质骨[11]，其下为软骨下骨。髁突软骨下骨主要由骨小梁和骨髓腔组成，骨小梁从髁突颈部大致呈放射状排列，垂直于关节表面，与髁突受力方向平行。软骨下骨是髁突中刚性较大的结构和外力的主要承担者，对其上覆盖的软骨起到重要支撑作用[12]。OA时软骨下骨的病理改变为：软骨下骨暴露、骨小梁微小骨折、骨局部溶解及被纤维粘液样组织取代形成软骨下囊肿。骨组织修复表现为软骨下骨质增生和硬化，表层骨小梁增厚、关节面重建和骨赘形成以及软骨下囊肿周围骨质反应性增生。

2 OA病程中软骨下骨的病理改变

OA病程中的骨重建包括骨形成与骨吸收。现普遍认为[13]，软骨下骨在OA早期表现为骨吸收，在OA的晚期则表现为骨硬化，骨硬化则是骨关节炎病理改变的标志之一。2002年，Bettica等[14]的一项人群纵向研究显示，通过仔细评估一些膝关节OA患者不同时期内的骨吸收标志物NTXs(Serum amino terminal telopeptides)与CTXs(Serum carboxy terminal telopeptides)，发现在OA早期并处于进展期的膝关节出现了软骨下骨的吸收，在非进展期的病例中未出现骨吸收。2004年，Hayami等[15]通过大鼠OA模型发现OA早期骨吸收增强并出现骨小梁变小和破骨细胞数量增加的变化。2011年Jiao等[16]也发现大鼠OA病程中出现了以BMD(Bone mineral density)、BV/TV (Bone volume/tissue volume)和Tb.Th(trabecular thickness)下降以及Tb.Sp(Trabecular separation)上升为特征的软骨下骨丢失，这些骨密度变化伴随着新骨形成的减少，同时血清CTXs与破骨细胞数目在软骨下骨表面区域的增加，反映出骨吸收水平升高。1999年，Pastoureau等[17]通过X线对月板切除术后的猪OA模型的骨密度检测，发现软骨下骨吸收后出现了明显的骨密度增加。2004年，Lajeunesse[18]在其一篇综述中提出在OA的进程中软骨下骨在高频改建时会有多种多样的细胞因子与生长因子参与，这些细胞因子和生长因子能够进入软骨下骨表面覆盖的软骨来调节软骨细胞生物学行为，从而形成一个软骨与软骨下骨间的正反馈环路。2008年，Kadri等[19]通过对右侧膝关节进行半月板切除小鼠模型注射骨保护素，发现接受OPG治疗的OA关节的BV/TV相比对照组有显著提升，而Tb.Sp值减少，与此同时，OA关节的OA指数与聚蛋白多糖酶(A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs，ADAMTS)却显著下降，表明OPG在作用于软骨下骨的同时抑制了软骨退化，间接证明了Lajeunesse[18]的假设。

3 与OA相关的细胞信号通路及细胞因子

3.1 Wnt/β-catenin信号通路Wnt/β-catenin信号通路又称经典Wnt通路，是调节软骨生长及其内稳态的关键通路之一，根据现有研究，其作用机制为[20]：Wnt配体蛋白与靶细胞膜上的7次穿膜蛋白(Fz，Frizzled)及其共同受体LRP-5/6(Low-density lipoprotein receptor related protein-5/6)结合形成复合物，激活细胞内散乱蛋白(Dvl，Dishevelled)磷酸化，继而释放信号抑制糖原合成激酶3(GSK-3)的激活，从而抑制下游酪蛋白激-结直肠腺瘤性息肉蛋白-糖原合成酶激酶3β-轴蛋白(CK-APC-GSK3β-Axin)复合物的聚合，这意味着胞质蛋白(β-catenin)降解的减少，使β-catenin在细胞内积累并有机会进入细胞核与核内转录因子/淋巴样增强因子(TCF/LEF)形成复合体，特异性启动下游靶基因转录(见图1a)。Wnt信号通路与成骨细胞的分化和成熟密切相关。Wnt信号通路不仅能激活间充质干细胞的成骨方向分化，并且在激活骨性关节炎患者关节软骨下骨骨化过程中发挥重要作用，因此Wnt信号通路对骨组织的调节作用主要表现在胚胎时期的骨发育、骨量调节以及骨的再生过程，在骨折修复中也起重要作用[20]。对于软骨，Wnt通路已被研究证实[21]可以在间充质干细胞分化初期调控软骨分化及软骨细胞表型的生成。Wnt信号通路与体内多种细胞因子互有协同、拮抗作用。Dkk1 (Dickkopf1)是一种Wnt信号通路的可溶性细胞外抑制剂，通过直接或间接竞争性结合Wnt蛋白的共同受体-LRP-5/6，阻断Wnt信号通路[20]。Wnt与OPG/ RANK/RANKL通路也相互影响，由于Wnt信号通路可促进间充质干细胞向成骨细胞分化，上调其OPG的表达，进一步抑制了RANK发挥诱导破骨细胞分化的生物学效应。而Dkk1通过阻断Wnt信号通路而减少OPG的表达，从而增强RANK发挥诱导破骨细胞分化的生物学效应，因此，Dkk1具有间接诱导破骨细胞分化成熟的作用[22]。另一个可以抑制Wnt信号通路的物质是骨硬化蛋白(Sclerostin，SOST)，其可以与LRP-5/6结合从而破坏Frizzled-LRP-5/6复合体，达到抑制Wnt信号通路的效果[23](见图1b)。

图1 Wnt/β-catenin信号通路受Dkk1及SOST的调控机制

3.2 OPG/RANKL/RANK通路OPG/RANKL/ RANK通路是成骨细胞与破骨细胞之间相互作用的重要信号通道。成骨细胞分泌RANKL(Receptor activator of nuclear factor-κB ligand)与破骨细胞前体(Os-teoclast precursors，OCPs)上的RANK(Receptor activator of nuclear factor-κB)结合后促进破骨细胞的分化成熟及其活性增强，并影响相关基因表达。而包括成骨细胞在内的间质细胞也可以分泌骨保护素(Osteoprotegerin，OPG)与RANK竞争性结合RANKL，从而降低破骨细胞活性，促进骨形成[24-25]。因此，OPG/RANKL的比率对于骨量与骨质的变化具有决定性的影响[26]。2008年，Kwan Tat等[27]的研究在OA患者身上验证了这点，他们依据OPG/RANKL比率将软骨下骨中的成骨细胞分为两种，高比率组与低比率组，不同比率的成骨细胞可以诱导分化的破骨细胞数量不同，在OA患者体内，低比率的OPG/RANKL对应软骨下骨有大量破骨细胞，而高比率正好相反，OPG/RANKL的比率决定了破骨细胞介导的骨吸收的水平。2008年，Zhang等[28]发现RANKL可刺激破骨细胞及其前体细胞释放VEGF-C，说明VEGF-C基因也是RANKL的靶基因之一，通过自分泌作用调节破骨细胞活性2014年，Kukiat等[29]在凝血酶受体(Thrombin recptor，TR)基因敲除小鼠发现，由于缺乏凝血酶受体，小鼠体内成骨细胞分泌的RANKL减少，而OPG的特征性升高，使正常的破骨细胞生成速率减缓，最终导致骨量增加。基于OPG/RANKL/RANK通路在OA过程中的重要作用，一些旨在通过调节该通路活性阻止OA进展的相关研究已在进行[25]。

3.3 IGF与TGF-β1IGF是调节骨形成的重要的生长因子之一。2005年，Koch等[30]发现IGF可以上调人骨髓间充质干细胞(hMSCs)早期成骨基因的表达，包括I型胶原、碱性磷酸酶、转录因子Runx2基因，骨髓间充质干细胞能进一步分化为成骨细胞。在骨关节炎时，软骨下骨的成骨细胞可以产生大量的不同类型的IGF-1，同时其生成的IGF-1结合蛋白相比正常软骨下骨减少[31]，因此大量的游离IGF-1促进骨重建，导致骨硬化的发生，这同时加剧了软骨基质的退化。TGF-β信号通路可以维持健康软骨的新陈代谢稳态及其结构的完整性。而在OA过程中，退化软骨引起的TGF-β增加可能同时对软骨及软骨下骨中稳态产生作用，表明TGF-β可能对于软骨及软骨下骨起到媒介作用[32]。2009年，Couchourel等[33]发现OA软骨下骨的成骨细胞无法正常矿化，而通过持续性的抑制TGF-β1水平可以增加其矿化程度。2013年，Zhen等[34]对行前交叉韧带切断术的大鼠OA模型的研究发现，软骨下骨中的TGF-β对于改变的机械负荷反应性激活，软骨下骨中增长的TGF-β使得间质干细胞、骨祖细胞以及成骨细胞的数目增加，导致了异常的骨重建以及血管形成。

3.4 Sox9转录因子与Ⅱ型胶原Sox蛋白家族对很多生发过程都起重要作用，Sox9转录因子是其中一员。它在间质细胞分化为软骨细胞的过程中起到关键作用[35]，在软骨生成的地方可以发现大量Sox9，间质细胞在分化为软骨细胞之前浓缩时也能找到丰富的Sox9。在髁突软骨中，Sox9可以调节软骨细胞合成Ⅱ型胶原[36]。Ⅱ型胶原只存在于软骨中，间质细胞在分化为软骨细胞并成熟后开始表达Ⅱ型胶原，它是髁突中软骨生成的标志[35]。Sox9可以受到甲状旁腺相关肽的作用而上调[37]。2014年，Juhasz等[38]通过对体外培养的软骨祖细胞进行生物机械刺激发现，软骨祖细胞向软骨细胞的分化以及细胞外基质出现了明显增长，而Sox9基因再其过程中发挥了关键的作用，表明Sox9基因在压力的传导和应答中可能发挥重要作用。

3.5 PTH甲状旁腺激素(Parathyroid hormone，PTH)是人体钙磷代谢最重要的调节因子，血清钙水平降低时其会反应性的表达增加，其分泌过多会导致骨吸收的发生，而低剂量的、间歇性的作用却可以促进骨量增加[39]。近年来的动物实验表明，一种人工合成的甲状旁腺激素PTH(1-34)可以改善OA中软骨表面的结构，并有助于软骨下骨重建[40]。2014年，Yan等[41]通过对豚鼠自然OA模型的研究发现，相比对照组，PTH(1-34)治疗组软骨中Ⅱ型胶原表达增高，SOST表达降低，OPG/RANKL的比率升高，同时软骨下小梁骨的数量增加。表明PTH(1-34)具有阻止OA软骨破坏及延迟软骨下小梁骨退化的作用。

3.6 M-CSF巨噬细胞集落刺激因子(Macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)与RANKL是破骨细胞分化成熟的两个必须因子[26]。M-CSF是由包括成骨细胞在内的间质细胞分泌的一种糖蛋白生长因子。M-CSF可以通过与细胞表面的选择性表达受体c-Fms结合而特异性调节单核巨噬细胞系统的增殖、分化并且维持其活性。2007年，Jason等[42]通过骨诱裂的体外研究不仅验证了M-CSF可以调节破骨细胞的增生分化以及其细胞前体融合等多个步骤，并发现M-CSF还可以调节成熟破骨细胞的吸收活性，其在细胞质中的传播同时抑制成熟破骨细胞的凋亡，Jason认为M-CSF对于破骨细胞的存活不是必须的。

目前尚无可以有效阻止OA进一步破坏关节、或者可恢复关节功能的治疗手段。全关节置换(Total joint replacement，TJR)虽然可有效改善生活质量，但作为一种花费高昂且需不可逆移除大量原有组织的外科手段，只能作为老年OA患者的最终选择[43]。随着分子生物学的发展，生物标记技术、组织工程技术、分子靶向治疗以及基因治疗等技术对于治疗OA均呈现出巨大潜力[44]。与此同时，软骨下骨在OA发病过程中的重要作用已经被越来越多的研究得以证明，其分子代谢的过程以及其与关节软骨在OA进展中相互作用得到的研究与认识，为OA的早期诊断及治疗提供了新的策略与研究方向。

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Progress in subchondral bone as a key target for the treatment of osteoarthritis.

LIU Li-jie1,WU Guo-min2,HU Min1.Department of Orthodontics Dentistry1,Department of Oral and Cranio-Maxillofacial Science2,Hospital of Stomatology,Jilin University,Changchun 130021,Jilin,CHINA

Osteoarthritis(OA),one of the most common form of arthritis,has become a major cause of disability and impaired quality of life.The incapability of cartilage to heal has been long time regarded as the major cause of progressive joint degeneration.Recent study indicated that subchondral bone play significant roles in the development or progression of OA pathology.The interplay between articular cartilage and subchondral bone are not yet fully understood.Elucidation of these complex correlations at molecular level could lead to progress for early detection, finding targets for the causal treatment of OA.

Osteoarthritis;Articular cartilage;Subchondral bone;Bone remodeling

R684.3

A

1003—6350（2015）12—1800—05

2014-11-04)

胡敏。E-mail：ydhhm@sohu.com。

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2015.12.0644