苦参碱磺胺类拼合物的合成*

王立升，杨龙力，刘 旭，杨 华，梁鹏云，孙云龙，陈淋敏，葛 燕

(1.广西大学化学化工学院，广西南宁 530004;2.广西中医药大学药学院，广西南宁 530001)

苦参碱(1)是豆科植物苦参、苦豆子、广豆根等中草药中的主要成分之一，具有良好的抗炎、抗菌、抗肿瘤等药理活性［1］。由于1存在生物利用度较低、对中枢神经系统有毒副作用等缺点，从而限制了其临床应用［2－9］。

磺胺类药物为人工合成的抗菌药，用于临床已近50年，具有抗菌谱较广、性质稳定等优点，成为大多数人们生活中用于抗菌的首选药物。

本文结合药物拼合原理，利用1-溴-2-氯乙烷(2a)或1-溴-3-氯丙烷(2e)作为连接链，将1和磺胺类化合物连接起来，设计并合成了一系列新型苦参碱磺胺类拼合物，期望通过协同作用增强抗菌活性，使其在医药领域得到广泛应用。以1为原料，分别与2a和2e经取代反应制得苦参碱衍生物(3a和3e);3a和3e分别与磺胺类衍生物(4a～4d)经亲核加成反应合成了8个新型的苦参碱磺胺类拼合物(5a～5h，Scheme 1)，其结构经1H NMR，IR和MS表征。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker 600 MHz型超导核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);GC-MS/QP 5050A型气质联用仪;FTIR-8400S型红外光谱仪(KBr压片)。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)3的合成(以3a为例)

Scheme 1

氮气保护下，在反应瓶中依次加入1 1.24 g(5 mmol)和THF 20 mL，冰浴冷却，搅拌下加入二异丙基氨基锂3 mL，于室温反应30 min;冰浴冷却下加入2a 1.48 g(10 mmol)，于室温反应5 h。加入氯化铵淬灭反应，加入5 mL水稀释，用3 mol·L－1盐酸调至 pH 2，用乙酸乙酯萃取(弃去)，水相用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7～8，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得黄色油状液体0.75 g，收率60.5%。

以2e代替2a，用类似方法合成黄色油状液体 3e，收率 55.6%。

(2)5a～5h的合成(以5a为例)

在反应瓶中依次加入丙酮50 mL，3a 1.2 g(2 mmol)，搅拌使其溶解;加入磺胺嘧啶(4a)1.3 g(5 mmol)和碳酸钾2.1 g，回流(60℃)反应12 h。抽滤，滤液减压蒸馏得黄色油状液体，经硅胶柱层析［洗脱剂:A=V(甲醇)∶V(乙酸乙酯)=1 ∶10］纯化得 5a 0.82 g。

分别用4b～4d代替4a，用类似方法合成黄色或淡黄色油状液体5b～5d。

用3e代替3a，用类似方法合成黄色或淡黄色油状液体5e～5h［DMF(40 mL)为溶剂，回流(100℃)反应24 h。抽滤，滤液用水5 mL稀释，充分摇匀，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得淡黄色油状物，经硅胶柱层析纯化］。

5a:收率 69.2%;1H NMR δ:8.42(dd，J=7.8 Hz，3.8 Hz，2H)，7.86(dd，J=7.8 Hz，3.8 Hz，2H)，6.81(t，J=4.8 Hz，1H)，6.61(dd，J=4.8 Hz，1.8 Hz，2H)，4.13(s，1H)，3.14(m，1H)，2.72 ～2.88(m，2H)，2.69 ～2.75(m，1H)，2.48(m，1H)，2.23(s，1H)，1.79 ～1.91(m，4H)，1.59 ～ 1.66(m，4H)，1.43 ～1.53(m，2H)，1.35 ～ 1.44(m，4H)，1.24 ～1.29(m，2H);IR ν:2 920(CH2)，1 627(C=O)，840(ArH)cm－1;MS m/z:524［M+］，249，247，177，170，150，96，79，41，28。

5b:收率 65.7%;1H NMR δ:7.78(dd，J=7.2 Hz，3.2 Hz，2H)，6.52(dd，J=7.2 Hz，3.2 Hz，2H)，6.47(s，1H)，4.23(s，1H)，3.55(m，1H)，2.86(m，3H)，2.35(s，1H)，2.30(s，2H)，2.14 ～2.25(m，2H)，1.53 ～1.56(m，4H)，1.70 ～ 1.72(m，2H)，1.48(s，6H)，1.27 ～1.29(m，2H);IR ν:2 955(CH3)，2 920(CH2)，1 627(C=O)，840(ArH)cm－1;MS m/z:552［M+］，277，247，177，170，150，107，96，41，28。

5c:收率 59.3%;1H NMR δ:8.14(dd，J=10.2 Hz，5.6 Hz，2H)，7.64(dd，J=8.4 Hz，3.8 Hz，2H)，7.19(d，J=10.2 Hz，H)，6.59(dd，J=8.4 Hz，3.8 Hz，2H)，4.42(s，1H)，3.15(m，1H)，2.84(m，3H)，2.45(s，1H)，2.04 ～2.18(m，2H)，1.88(m，2H)，1.75(m，1H)，1.64 ～ 1.69(m，4H)，1.51(m，2H)，1.33 ～1.41(m，4H)，1.21 ～1.28(m，2H);IR ν:2 923(CH2)，1 628(C=O)，840(ArH)cm－1;MS m/z:558.5［M+］，283.5，247，177，170，150，113.5，96，41，28。

5d:收率 61.4%;1H NMR δ:8.16(d，J=9.6 Hz，1H)，7.72(dd，J=3.0 Hz，1.8 Hz，2H)，6.95(d，J=9.6 Hz，1H)，6.64(dd，J=3.0 Hz，1.8 Hz，2H)，4.32(s，1H)，3.99(s，3H)，3.25(m，1H)，2.82 ～ 2.90(m，2H)，2.72 ～2.79(m，1H)，2.53(m，1H)，2.29(s，1H)，1.82 ～ 1.98(m，4H)，1.63 ～ 1.72(m，4H)，1.49 ～ 1.58(m，2H)，1.41 ～ 1.45(m，4H)，1.27 ～1.33(m，2H);IR ν:2 920(CH2)，1 629(C=O)，1 110(C －O)，841(ArH)cm－1;MS m/z:554［M+］，279，247，177，150，107，96，41，28。

5e:收率 43.6%;1H NMR δ:8.40(dd，J=4.2 Hz，2.2 Hz，2H)，7.82(dd，J=4.2 Hz，2.2 Hz，2H)，6.80(t，J=4.8 Hz，1H)，6.64(dd，J=4.8 Hz，2.4 Hz，2H)，4.17(s，1H)，3.16(m，1H)，2.76 ～2.93(m，2H)，2.64 ～2.74(m，1H)，2.45(m，1H)，2.27(s，1H)，1.81 ～1.96(m，4H)，1.63 ～ 1.68(m，6H)，1.45 ～1.54(m，2H)，1.29 ～ 1.43(m，4H)，1.19 ～1.25(m，2H);IR ν:1 645(C=O)，2 925(CH2)，844(ArH)cm－1;MS m/z:538［M+］，249，247，177，170，150，96，79，42，41。

5f:收率 48.4%;1H NMR δ:7.83(dd，J=6.0 Hz，3.6 Hz，2H)，6.59(dd，J=6.0 Hz，3.6 Hz，2H)，6.51(s，1H)，4.27(s，1H)，3.59(m，1H)，2.90(m，3H)，2.36(s，1H)，2.37(s，2H)，2.19 ～ 2.30(m，2H)，1.59 ～ 1.63(m，6H)，1.74 ～ 1.79(m，2H)，1.53(s，6H)，1.30 ～1.32(m，2H);IR ν:2 959(CH3)，2 925(CH2)，1 645(C=O)，844(ArH)cm－1;MS m/z:566［M+］，277，247，177，170，150，107，96，42，41。

5g:收率 44.5%;1H NMR δ:8.17(dd，J=8.4 Hz，6.2 Hz，2H)，7.66(dd，J=5.4 Hz，2.8 Hz，2H)，6.93(d，J=8.4 Hz，1H)，6.67(dd，J=5.4 Hz，2.8 Hz，2H)，4.45(s，1H)，3.19(m，1H)，2.89(m，3H)，2.48(s，1H)，2.08 ～2.21(m，2H)，1.90(m，2H)，1.79(m，1H)，1.69 ～1.75(m，4H)，1.54(m，2H)，1.37 ～1.42(m，6H)，1.25 ～ 1.29(m，2H);IR ν:2 924(CH2)，1 645(C=O)，843(ArH)cm－1;MS m/z:573［M+］，284，247，177，170，150，114，96，42，41。

5h:收率 42.1%;1H NMR δ:8.22(d，J=3.6 Hz，1H)，7.75(dd，J=4.2 Hz，2.2 Hz，2H)，6.99(d，J=3.6 Hz，1H)，6.70(dd，J=4.2 Hz，2.2 Hz，2H)，4.45(s，1H)，4.07(s，3H)，3.35(m，1H)，2.88 ～ 2.97(m，2H)，2.75 ～2.81(m，1H)，2.55(m，1H)，2.33(s，1H)，1.85 ～2.01(m，4H)，1.69 ～1.74(m，6H)，1.53 ～1.61(m，2H)，1.44 ～1.49(m，4H)，1.31 ～1.38(m，2H);IR ν:2 923(CH2)，1 645(C=O)，1 117(C －O)，842(ArH)cm－1;MS m/z:568［M+］，279，247，177，150，107，96，42，41。

2 结果与讨论

2.1 合成

(1)3［10］的合成

1及其衍生物具有在酸水中易溶而在碱水中难溶的特性，因此，在3的合成 后处理中，先调pH至2，用乙酸乙酯萃取，可以除去未反应完全的2。3a和3e溶于水相中，这时再把水相pH调至7～8，用乙酸乙酯萃取出3a和3b。1溶于水中时，需要调至 pH 9～10才能从水层中萃取出来;3a和3e为1衍生物，连接了短碳链，亲脂性增强，pH调至7～8就能被萃取出来。该法后处理简便、安全，无需进一步纯化。

(2)5的合成

在5a的合成中，3a溶于丙酮，用碳酸钾作缚酸剂，回流(60℃)反应12 h，由于1的15-位羰基具有吸电子效应，对反应有促进作用，收率提高。

在5e～5h的合成中，先采用与5a～5d相同的合成方法时，5e～5h收率相对较低，副产物较多，反应难以进行。后改为将3e溶于DMF中，回流(100℃)反应，反应时间相对延长。3e的反应效率较3a低，由于碳链增长，使苦参碱15-位的羰基吸电子效应对反应有抑制作用，3e自身消去生成Ⅰ;在高温长时间的反应中，3b上的γ-碳与苦参碱15-位羰基上的氧相连，形成一个六元环得Ⅱ(Scheme 2)，增强结构稳定性。

Scheme 2

3 结论

利用1-氯-2-溴乙烷和1-氯-3-溴丙烷提供一个短的碳链，将苦参碱和磺胺类衍生物基团连接起来，经2步反应合成了8个新的苦参碱磺胺类拼合物，有望作为抗菌类药物在医药领域得到广泛应用。

该方法具有合成路线简单、收率高等优点，对该类化合物的合成提供了参考。

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