产前不同疗程激素治疗对早产儿脑发育的影响

池美珠 金芳芳 邵浩然 胡冠琼

·论著·

产前不同疗程激素治疗对早产儿脑发育的影响

池美珠 金芳芳 邵浩然 胡冠琼

目的 探讨产前不同疗程激素治疗对早产儿脑发育的影响。方法 28～34周的早产儿107例, 按母亲产前应用地塞米松的情况分为对照组(n=32)、单疗程组(n=45)、多疗程组(n=30)。对照组未用地塞米松；单疗程组应用地塞米松6 mg, 2次/d, 肌内注射, 2 d为1个疗程, 仅用1个疗程;多疗程组应用地塞米松1个疗程以上。纠正胎龄至预产期时行新生儿20项行为神经测定(NBNA), 纠正胎龄至出生6、12个月时采用Beylay婴幼儿发展量表的智力发展指数(MDI)和精神运动发展指数(PDI)进行婴幼儿期智能发育评估。结果 纠正胎龄达预产期时单疗程组NBNA评分明显高于对照组及多疗程组(P＜0.05)。纠正胎龄至出生6、12个月行Beylay婴幼儿发展量表检测, 单疗程组MDI和PDI均明显高于对照组及多疗程组(P＜0.05)。结论 产前单疗程地塞米松治疗可改善早产儿近、远期预后; 产前多疗程地塞米松治疗对早产儿脑发育有一定的不良影响, 临床应用时应提高警惕。

早产；地塞米松；脑发育

新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome, NRDS)是早产儿患病率和病死率较高的病症之一。1994年美国国立卫生研究院正式推荐产前激素治疗(antenatal corticosteroid therapy, ACT)作为预防NRDS的常规手段。国内外动物实验提示产前激素治疗对胎儿脑发育有负面影响, 产前激素剂量与脑损伤程度呈正相关, 但目前临床方面的报道较少, 且尚无定论, 产前是否应反复应用激素越来越引起学者们的重视。本研究主要通过对产前激素治疗后出生的早产儿进行生长发育监测, 探讨产前应用不同疗程激素治疗对早产儿脑发育的影响, 以指导临床用药。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2011年6月～2013年6月新生儿重症监护室(NICU)收治的28～34周的早产儿107例, 按母亲产前应用地塞米松的情况分为对照组(32例)、单疗程组(45例)、多疗程组(30例)。三组早产儿的围生期情况、男女比例、胎龄、出生方式(阴道分娩及剖宫产)等一般资料比较, 差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 方法 单疗程组应用地塞米松6 mg, 2次/d, 肌内注射, 2 d为1个疗程, 仅用1个疗程;多疗程组应用地塞米松1个疗程以上；对照组未用地塞米松。三组早产儿均在NICU遵照诊疗常规进行治疗、护理, 均予保暖维持正常体温、加强呼吸管理、合理喂养维持正常血糖水平、预防感染等积极对症支持治疗。纠正胎龄至预产期时行NBNA, NBNA要求在24～26℃室温、半暗的安静环境中进行, 其内容包括行为能力6项、主动及被动肌张力各4项、原始反射3项、一般状态3项, 共20项, 每项评分有3个分度(0、1、2), 满分为40分,＜35分为异常。纠正胎龄至出生6、12个月时采用Beylay婴幼儿发展量表的MDI和PDI进行婴幼儿期智能发育评估。Beylay婴幼儿发展量表, 其中智力量表包括适用性行为、语言和探索活动, 共163条, 用MDI表示。运动量表包括粗大运动(抬头、坐、爬、站、走等)及精细运动(对指、抓握等), 共81条, 用PDI表示。该量表发展指数分为如下等级：≥130分为非常优秀；120～129分为优秀；110～119分为中上；90～109分为中等；80～89分为中下；70～79分为临界状态；69分以下为发育迟滞。上述评分检查均由专业人员操作, 家长均知情同意, 采用盲法减少偏差。

1.3 统计学方法 采用SPSS13.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差( x-±s)表示, 组间比较采用t检验, 多组比较采用方差分析；计数资料采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组早产儿NBNA测定结果 纠正胎龄达预产期时单疗程组NBNA评分明显高于对照组及多疗程组(P＜0.05) 。见表1。

2.2 三组早产儿不同时期Beylay婴幼儿发展量表检测结果 纠正胎龄至出生6、12个月行Beylay婴幼儿发展量表检测, 单疗程组MDI和PDI均明显高于对照组及多疗程组(P＜0.05)。见表2。随访例数因受随访时间限制而减少。

表1 多疗程组、单疗程组和对照组新生儿NBNA测定结果( x-±s, 分)

表2 多疗程组、单疗程组和对照组早产儿不同时期Beylay婴幼儿发展量表评分( x-±s, 分)

3 讨论

产前激素治疗作为预防NRDS的常规手段已广泛应用于临床。自20世纪90年代以来, 由于围产医学的发展, 早产儿、极早早产儿(＜28周孕龄)救治率的提高, 早在妊娠23～24周即开始予ACT已不鲜见, 并因最初的临床试验发现, 糖皮质激素(glucocorticoid, GC)的最大作用时限为1周, 若分娩距治疗的时间超过了7 d, 其保护作用消失, 使得产科医师常对高危早产孕妇多疗程反复用药。随着ACT重复应用增多, 其对胎儿、新生儿的不良反应也呈增加趋势。

动物实验研究中发现, 重复ACT可影响仔鼠星形胶质细胞的成熟。下调脑Bcl-2蛋白的表达, 引起脑神经元凋亡增加,使仔鼠脑发育障碍［1,2］。国外动物实验研究发现ACT可引起胎仔脑重量下降。Huang等［3］对母羊的研究发现, ACT单剂组早产羊仔全脑重量与对照组比较无明显差异, 但大脑长度和深度缩小；重复四次用药组早产羊仔全脑重量比对照组显著减轻；足月羊仔全脑重量较对照组下降更明显, 与单剂组相比亦下降, 且脑的容量下降更显著。临床研究中, 陈丽娟等［4］回顾性调查了500例早产儿出生时的体重、头围和身长,发现产前多疗程应用地塞米松对早产儿出生指标产生负面影响。Banks等［5］分析710例胎龄25～32孕周早产儿的产前使用肾上腺糖皮质激素疗程与出生体重的关系, 发现疗程越长,新生儿的出生体重越低。French等［6］研究477例33周前出生的早产儿, 发现随着产前应用肾上腺糖皮质激素疗程数的增加, 他们的出生体重比(以孕龄及性别标准化后的出生体重)下降。Thorp等［7］对100个新生儿监护中心的14000名早产儿分析提出, 产前重复激素治疗影响出生体重及头围生长。Rodriguez-Pinilla等［8］也发现, 产前多剂量GC导致出生体重减少了22%, 身长减少5%, 头围减少6%。单剂量组也减少了出生体重及身长, 但头围无改变, 且胎龄越小, 影响越明显。有临床资料提示产前重复激素治疗与长期精神运动发育障碍、脑瘫有一定的联系［9］。Newnham［10］研究发现随着产前为了促进肺成熟儿应用GC的增加, 出生体质量相应降低, 行为异常到3岁仍存在。Spinillo等［11］对产前激素治疗的早产儿2岁时予神经系统发育检查, 结果产前暴露于多剂量地塞米松组的儿童神经发育异常高于单剂量组。

本研究发现, 纠正胎龄达预产期时单疗程组NBNA评分明显高于对照组及多疗程组(P＜0.05) 。纠正胎龄至出生6、12个月行Beylay婴幼儿发展量表检测, 单疗程组MDI和PDI均明显高于对照组及多疗程组(P＜0.05), 提示产前多疗程地塞米松治疗对早产儿脑发育有一定的不良影响。产前多疗程糖皮质激素治疗对早产儿远期的影响还不明了, 有待进一步研究。

［1］ 池美珠, 陈超, 李剑敏, 等.产前不同疗程激素治疗对仔鼠脑神经元细胞凋亡及Bcl-2蛋白表达的影响.中华围产医学杂志, 2006, 9(3):189-192.

［2］ 池美珠, 陈超, 钱燕, 等.产前重复激素治疗对仔鼠星形胶质细胞发育的影响.实用儿科临床杂志, 2006, 21(2):98-100.

［3］ Huang WL, Beazley JD, Quinlivan TA, et al.Effect of corticosteriodson brain growth in fefal sheep.Obstet Gynecol, 1999, 94(2):213-218.

［4］ 陈丽娟, 程秀永, 段国芳.产前地塞米松单疗程和多疗程对早产儿出生指标影响的比较.实用医药杂志, 2009, 26(5):10-11.

［5］ Banks BA, Cnaan A, Morgan MA, et al.Multiple courses of antenatal corticosteriods and outcome of premature neonates.Am J Obstet Gynecol, 1999, 181(3):709-717.

［6］ French NP, Hagan R, Evans SF, et al.Repeated antenatal corticosteriods:size at birth and subsequent development.Am J Obstet Gynecol, 1999, 180(1):114-121.

［7］ Thorp JA, Jones PG, Knox E, et al.Does antenatal corticosteroid therapy affect birth weight and head circumference? Obstet Gynecol, 2002, 99(1):101-108.

［8］ Rodriguez-Pinilla E, Prieto-Merino D, Dequino G, et al.Antenatal esposure to corticosteriods for fetal lung maturation and its repeicussion on weight, length and head circumference in the newborn infant.Med Clin (Barc), 2006, 12(10):361-363.

［9］ Esplin MS, Fausett MB, Smith S, et al.Multiple courses of antenatal steroids are associated with a delay in long-term psychomotor development in children with birth weights≤1500 grams.Am J Obstet Gynecol, 2000(182):27-36.

［10］ Newnham JP.Is prenatal glucocorticoid administration another origin of adult disease?Clin Exp Pharmacol Physiol, 2001, 28(11):957-961.

［11］ Spinillo A, Viazzo F, Colloenoni R, et al.Two-year infant neurodevelopmental outcome after single or multiple antenatal courses of corticosteroids to prevent complications of prematurity.Am J obstet Gynecol, 2004, 191(1):217-224.

Influence of hormonotherapy by different treatment courses on brain development of premature infant

CHI Mei-zhu, JIN Fang-fang, SHAO Hao-ran, et al.
The First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College, Wenzhou 325000, China

Objective To investigate influence of antenatal hormonotherapy by different treatment courses on brain development of premature infant.Methods A total of 107 premature infants aging 28～34 weeks were divided by antenatal dexamethasone administration status in mothers into control group (n=32), single course group (n=45) and multiple courses group (n=30).The control group received no dexamethasone; the single course group received 6 mg of dexamethasone by intramuscular injection twice a day for 1 course as 2 d; the multiple courses group received dexamethasone for more than 1 course.Neonatal behavioral neurological assessment (NBNA) with 20 items was applied when corrected gestational age was at expected date of confinement.Infantile intelligent development evaluation was made by mental development index (MDI) and psychomotor development index (PDI) of Beylay infant development scale when corrected gestational age was at postnatal 6 and 12 months.Results The single course group had much higher NBNA score when corrected gestational age was at expected date of confinement than the control group and multiple courses group (P＜0.05).The single course group also had higher MDI and PDI of Beylay infant development scale during corrected gestational age at postnatal 6 and 12 months than the control group and the multiple courses group (P＜0.05).Conclusion Implement of antenatal dexamethasone for a single course can improve short and long-term prognosis of premature infant, while multiple courses of dexamethasone may have certain negative influence on brain development of premature infant.Thus it requires necessary caution in clinical application.

Premature delivery; Dexamethasone; Brain development

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.14.001

2015-04-15］

温州市科技局课题(项目编号：Y20110210)

325000 温州医科大学附属第一医院