干扰素辅助治疗对慢性乙型肝炎患者血清TH1/TH2及IL-12水平影响研究

肖素芬，舒永水，张光荣

(1.南昌大学医院 内科，江西 南昌 330038，中国；2.南昌三三四医院 传染科，江西 南昌 330024，中国)



干扰素辅助治疗对慢性乙型肝炎患者血清TH1/TH2及IL-12水平影响研究

肖素芬1Δ，舒永水1，张光荣2

(1.南昌大学医院 内科，江西 南昌 330038，中国；2.南昌三三四医院 传染科，江西 南昌 330024，中国)

目的 探究干扰素辅助治疗对慢性乙型肝炎患者血清TH1/TH2及IL-12水平影响。方法 收集慢性乙型肝炎患者105例，随机分为对照组和实验组，实验组53例，对照组52例，2组患者均实施非抗病毒治疗，对照组在此基础上，采取干扰素辅助治疗，治疗结束后对比分析2组患者临床疗效、血清TH1/TH2及IL-12水平。结果 与对照组相比，实验组患者的临床总有效率较高(P<0.05)；实验组患者治疗后IL-2水平较低，IL-4、IL-12水平较高(P<0.05)。结论 干扰素辅助治疗能够提高慢性乙型肝炎患者的临床有效率与生活质量，推测其与降低血清IL-2水平，升高IL-4及IL-12水平有关。

干扰素；辅助治疗；慢性乙型肝炎；TH1/TH2；IL-12

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)是全球范围内流行性较强的传染性肝脏疾病，据不完全统计，全世界感染HBV约20亿人口，其中慢性乙型肝炎感染者约为3.5亿人次，每年超过100万人死于慢性乙型肝炎病情加重导致的肝衰竭、肝硬化以及原发性肝细胞癌，危害患者生命健康，带来严重精神以及经济压力[1]。临床治疗慢性乙型肝炎以抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死以及肝纤维化，抑制肝脏失代偿、肝硬化等多种并发症为总体指导原则，采用抗病毒、免疫疗法、抗炎症、抗纤维化以及对症治疗等多种形式，常规治疗以抗病毒为主[2]。随着医疗水平不断提高，市面上乙型肝炎病毒药物增多，主要分为以下六种，干扰素-α(interferon，INF-α)、聚乙二醇干扰素(peg interference，Peg-IFN)、拉米夫定、阿德福韦、替比夫定以及恩替卡韦，临床使用获得良好疗效[3]。临床研究发现，干扰素辅助治疗对慢性乙型肝炎临床疗效佳，通过免疫调节对细胞毒性T淋巴细胞具有激活作用，有效清理病毒易感肝细胞，其辅助治疗增强免疫应答率。本文基于大量数据研究，探究干扰素辅助治疗对慢性乙型肝炎患者血清TH1TH2及IL-12水平影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2012年10月～2014年6月南昌大学医院内科的慢性乙型肝炎患者105例， 男性66例，女性39例，年龄24～50岁，平均年龄(34.86±5.59)岁，采用随机数字分配法，随机分配为实验组与对照组，其中实验组53例，男性34例，女性19例，年龄25～50岁，平均年龄(35.74±5.94)岁；对照组52例，男性32例，女性20例，年龄24～48岁，平均年龄(33.68±5.05)岁，2组患者性别、年龄、病情等一般资料均相仿，差异无统计学意义，具有可比性。

纳入标准：所有患者均符合以下条件：①诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[4]中慢性乙型肝炎的诊断标准具备以下临床特点：乏力、恶心、畏食、腹胀以及肝区疼痛等症状；②HBeAg阳性，HBV大于等于2000 IU/mL，ALT大于等于2倍正常值；③年龄大于18岁，患者均为自愿参与本实验，并签署知情同意书。

排除标准：①药物过敏史，接受免疫抑制剂治疗的患者，中性粒细胞计数小于1.0×109/L，血小板计数小于50×109/L；②甲亢、感染、高血压、糖尿病以及严重心、肝、肾等多脏器功能障碍或衰竭；③失代偿期肝硬化、恶性肿瘤、癫痫等神经系统疾病；④合并有药物性肝损害、 自身免疫性肝病、酒精性肝病、遗传代谢性肝病以及肝移植等肝脏疾病。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法:2组患者均实施非抗病毒治疗，包括拉米夫定片(安徽贝克生物制药有限公司，国药准字H20103618)100 mg，阿德福韦酯(广东肇庆星湖生物科技股份有限公司星湖生化制药厂，国药准字H20100028)10 mg，替比夫600 mg以及恩替卡韦片(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20052237)0.5 mg，1次/天，并根据治疗指南对阿德福韦酯耐药性实施拉米夫定(100 mg/d)加量治疗。对照组在此基础上，采取注射用重组人干扰素γ(上海生物制品研究所，国药准字S19990060)100万IU皮下注射，每周一次，连续治疗48周，治疗期间对患者肝功能进行监测观察，并对患者出现的症状做出及时处理。

1.2.2 观察指标

疗效评定标准:治疗后观察2组患者临床疗效，疗效判定标准如下，采用AU640全自动生化分析仪进行肝功能监测，病原学检查HBeAg阳性，肝功能各项指标恢复正常，全身乏力、恶心、畏食、腹胀以及肝区疼痛等症状消失显效；病原学检查HBeAg阳性，肝功能各项指标基本恢复正常全身乏力、恶心、畏食、腹胀以及肝区疼痛等症状明显缓解为有效；病原学检查HBeAg阳性，肝功能各项指标紊乱，全身乏力、恶心、畏食、腹胀以及肝区疼痛等症状并未缓解或加重为无效。记录并分析总有效率，总有效率=[(显效例数+有效例数)/本组患者例数]×100%。

2组患者血清炎症因子检测:于治疗前后2组患者采集清晨空腹静脉血3 mL，进行血清分离，取上清液，收集其血清标本于-70 ℃冰柜内冷冻保存，采用酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)方法检测患者血清炎症因子水平包括：白介素-2(Interleukin 2，IL-2)、白介素-4(Interleukin 4，IL-4)以及白介素-12(Interleukin 12，IL-12)水平。IL-2、IL-4以及IL-12 ELISA检测试剂盒，购买于武汉博士的生物技术有限公司，酶标仪购于北京泰泽瑞达科技有限公司。操作严格按照试剂盒说明书操作，IL-2、IL-4以及IL-12检测波长430 nm。

2 结果

2.1 2组患者疗效比较 研究结果显示，治疗后与对照组相比，实验组临床总有效率较高(χ2=4.11，P<0.05)。见表1。

表1 2组患者疗效比较[n(%)]Tab.1 Comparison of clinical effect between two groups[n(%)]

#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group

2.2 2组患者血清IL-2、IL-4以及IL-12比较 研究结果显示，2组IL-2水平明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；IL-4、IL-12水平明显升高(P<0.05)；与对照组相比，实验组IL-2水平较低(P<0.05)；IL-4、IL-12水平较高(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者血清IL-2、IL-4及IL-12浓度比较Tab.2 Comparison of IL-2,IL-4 and IFN-12 in serum between

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

3 讨论

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染导致的慢性传染性疾病[5]。慢性乙型肝炎患者机体出现树突状细胞 (dendritic cell，DC)缺失，导致机体免疫功能降低，DC是一种抗原提呈细胞，具有细胞以及体液免疫应答的功能。现代研究统计显示，我国乙型肝炎病毒携带人群超过1.3亿人，是全世界范围内携带人数最多的国家，乙型肝炎抗原(HBsAg)携带率高达38.18%，约有2000万慢性乙型肝炎患者，并呈逐年增高趋势[6]。HBV病毒通过血液、母婴以及性传染等途径传播，由于使用医疗器械、侵入性诊疗等皮肤粘膜也会导致疾病的传播，HBeAg阴性的慢性乙型肝炎携带者易发展转移为肝硬化以及原发性肝细胞癌等疾病[7]。乙型肝炎感染，80%患者自愈，其中10～15%转变为慢性乙型肝炎，病情迁延几年后，少数出现慢性活动性肝炎，甚至隐匿转化为肝硬化，极个别转化为肝癌[8]。因此，乙型肝炎的防治以及诊疗形势尤为严峻，有效规范化治疗慢性乙型肝炎是目前临床医疗研究重点。临床治疗采取抗病毒为主，对于治疗时机以及药物选择尤为重要。干扰素类药物具有抗病毒以及免疫调节的双重功效，即使停药后仍具有持续的免疫应答功能，临床将干扰素作为乙型肝炎治疗的一线药物。为了提高临床治疗效果，非病毒药物配合干扰素辅助治疗，共同刺激病毒抗原，促使特异性T淋巴细胞的增殖分化，并通过树突状细胞发挥有效的呈递功能，具有稳定的临床疗效[9]。本研究显示，治疗后与对照组相比，实验组临床总有效率较高(P<0.05)，证实干扰素辅助治疗对慢性乙型肝炎患者临床疗效佳，并且对于患者采取更为个性化以及优化的治疗手段，对评估病情以及医师选择治疗方案，以及初诊、复诊具有良好的应用价值。

干扰素-α是一种具有良好抗病毒治疗效果的临床常用药物，总体应答率偏低，但经过反复研究探讨，得出其辅助治疗有效提高抗病毒效果，提高抗病毒个体化治疗的疗效。HBV相关抗原具有激活T淋巴细胞转化为效应性T细胞的功能，从而分泌相应的TH1/TH2细胞因子，可以根据对TH1/TH2的研究对乙型肝炎病毒的发展以及转归进行研究分析，并根据免疫分子水平进行探讨乙型肝炎的发展。TH1使机体内辅助对抗细胞，主要由IL-12诱发，其执行的细胞因子是IFN-γ，因此对于其水平的检测反应TH1水平；TH2主要由IL-4驱动诱发，其中最大的执行细胞是肥大细胞，对IL-4水平检测反应TH2水平。曾有研究显示，乙型肝炎患者较正常人相比，IL-2水平升高，IL-4水平降低[10]。本研究显示，与对照组相比，实验组IL-2水平较低，IL-4水平较高(P<0.05)，证实干扰素辅助治疗对慢性乙型肝炎患者改善患者免疫分子水平，病情恢复增快。

乙型肝炎患者体内的细胞因子如IL-12等，分泌量较大，促使免疫应答反应的发生，并刺激TH1细胞分化，影响患者体内TH1以及TH2的平衡。IL-12是一种具有细胞活性的因子，对机体抗病毒以及抗肿瘤中占据重要地位。曾有研究显示，慢性乙型肝炎患者体内IL-12水平较低，免疫应答受到抑制，病情反复迁延[11]。本研究显示，与对照组相比，实验组血清IL-12水平较高(P<0.05)，证实干扰素辅助治疗对慢性乙型肝炎患者具有促进机体免疫应答，缓解病情的功效。

本研究通过对慢性乙型肝炎患者的临床疗效、血清TH1/TH2及IL-12水平进行研究，证实了干扰素辅助治疗能够提高慢性乙型肝炎患者的临床有效率与生活质量，推测其与降低血清IL-2水平，升高IL-4及IL-12水平有关。在下一步研究中，将进行药理学方面研究，对本实验过程中出现现象做进一步研究。

[1] 王卫红.山东省某高校新生群体乙型肝炎病毒感染情况调查分析[J].承德医学院学报， 2014， 31(1)： 40-41.

[2] 中华医学会肝病分会， 感染病分会.慢性乙型肝炎防治指南(摘录)[J].浙江中西医结合杂志， 2013， (8)：687-688.

[3] 邓珍珍， 王春江， 李佐军， 等. 聚乙二醇干扰素 α 和其他抗乙肝病毒药物对中国 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者的疗效对比[J].中南大学学报 (医学版)， 2013， 38(12)： 1193-1207.

[4] 贾继东， 李兰娟. 慢性乙型肝炎防治指南 (2010 年版)[J].临床肝胆病杂志， 2011， 27(1)： 113-128.

[5] 关丽炜. 慢性乙型肝炎的蒙医治疗概述[J].中国民族医药杂志， 2014， 20(10)： 66-67.

[6] 陈立炎. 农村居民体检乙肝表面抗原检测结果分析[J].今日健康， 2014， 13(9)： 257-257.

[7] 田茶， 李军， 韩彩芝， 等. 新生儿乙肝疫苗免疫效果及影响因素分析[J].中国公共卫生， 2007， 23(6)： 678-679.

[8] 邵丽婷.影响慢性乙型肝炎患者规范化抗病毒治疗的Logistic回归分析[J].护理实践与研究， 2013， 10(18)：18-19.

[9] 涂运珍.宫颈环形电切术联合干扰素治疗老年妇女宫颈上皮内瘤变的临床应用[J].海峡药学， 2015， (3)：152-154.

[10] 张健珍， 冯婉婷， 李笑群， 等. 替比夫定治疗 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者外周血 Th1/Th2 型细胞因子水平的动态变化[J].实用医学杂志， 2013， 29(17)： 2874-2877.

[11] 沙丽塔娜提·贺纳亚提， 李辉， 许宴等.骆驼奶对慢性乙型肝炎患者免疫应答的影响[J].细胞与分子免疫学杂志， 2009， 25(5)：431-433， 436.

(编校：谭玲)

Effect of interferon adjunctive therapy on TH1/TH2 and IL-12 of patients with chronic hepatitis B

XIAO Su-fen1Δ, SHU Yong-shui1, ZHANG Guang-rong2

(1. Department of Internal Medicine, Nanchang University Hospital, Nanchang 330038, China; 2. Department of Infectious Diseases, 334 Hospital of Nanchang, Nanchang 330024, China)

ObjectiveTo explore effect of interferon adjunctive therapy on TH1/TH2 and IL-12 of patients with chronic hepatitis B.Methods105 cases of chronic hepatitis B patients were collected. 105 cases were divided into the control group and the experiment group. 52 cases in the control group were treated with non antiviral therapy, 53 cases in the experiment group were treated on the base of the control group with interferon adjunctive therapy .Clinical curative effect, serum TH1/TH2 and IL-12 were compared after the treatment.ResultsCompared with the control group, the clinical total effective rate was higher (P< 0.05); the IL-2 level in the experiment group was lower (P< 0.05); the IL-4, IL-12 level in the experiment group were higher (P< 0.05).ConclusionInterferon assisted therapy can improve the clinical efficiency and quality of life in patients with chronic hepatitis B, and it can be related to the decrease the level of erum IL-2, and rise the level of IL-4 and IL-12.

interferon; adjuvant therapy; chronic hepatitis B; TH1/TH2; IL-12

肖素芬，通信作者，女，本科，副主任医师，研究方向:消化及传染内科临床治疗，E-mail：shufxiao70@163.com。

R512.6

A

1005-1678(2015)11-0083-03