儿童肝母细胞瘤化疗方案研究应用现状

雷璐璐综述，王 珊审校

（重庆医科大学附属儿童医院肿瘤外科，重庆400014）

儿童肝母细胞瘤化疗方案研究应用现状

雷璐璐综述，王 珊审校

（重庆医科大学附属儿童医院肿瘤外科，重庆400014）

肝细胞；恶性；抗肿瘤联合化疗方案；儿童；综述

肝母细胞瘤（hepatoblastoma，HB）是儿童最常见的肝脏原发性恶性实体肿瘤，约占儿童肝脏原发恶性肿瘤的80%[1]。HB恶性程度极高，临床上较罕见，因此，对其诊治有一定难度。近年来，随着HB的早期诊断和治疗技术的不断进步，患儿预后在一定程度上得到了改善，但与其他儿童实体肿瘤相比效果仍不够理想。本文针对该病的流行病学、病因、临床分期、主要化疗方案研究应用等问题作一综述，希望能为临床医生提供有益的参考。

1 流行病学

HB在临床上比较罕见，全球发生率仅为5/10万～15/ 10万[2]。国际SEER组织曾报道，HB的发病率小于1岁和1～4岁儿童中分别为15/10万和5/10万，男性多于女性，为1.2∶1～3.6∶1[3]。近年HB的发病率以每年4%的速度增长，大于其他儿童肿瘤的发病率增长速度[4]。20世纪80年代HB的3年生存率仅为25%～30%。近年来，由于HB手术和化疗方案的优化组合，患儿的预后得到了很大改善，3年无事件生存率（event-free survival，EFS）和总生存率（overall survival，OS）分别为 65%和 69%[5]，但相对于其他儿童实体肿瘤仍较低。

2 病因学研究

HB的发病与基因异常和众多遗传综合征有密切联系。有研究指出，HB在家族性腺瘤息肉病患者中较多见，提示5号染色体异常促进了HB的形成，这可能与APC基因的突变灭活有关[6]。HB的发生与 MPO、NQ01、SULT、IGF-2等基因易感性也密切相关[7]。国外有研究报道，4岁以下患有约翰霍普金斯息肉病及Beckwith-Wiedemann综合征儿童发生HB的相对危险度分别为847、2 280[8]。此外，儿童HB与其他遗传综合征也存在一定相关性，包括Simpson-Golabi-Behmel综合征、普拉德-威利综合征、索托斯综合征、Kabuki综合征、神经纤维瘤病Ⅰ型、Fanconi贫血、酪氨酸血症Ⅰ型、努南综合征、迪格奥尔格综合征、FGFR3变异[9]。在一些研究和病例报道中，HB与先天性异常有较密切的联系。极低出生体质量与HB密切相关，体质量低于1 kg发生HB的相对危险度是体质量2.5 kg的15.64倍，HB可能还与子痫前期、羊水过多或过少、不孕不育的治疗有关[10]。根据美国、中国及北欧等国家的研究结果，国际癌症研究组织认为父母吸烟对胎儿肝脏肿瘤的形成有促进作用[11]。目前鲜有HB与父母饮酒及乙型肝炎病毒的感染相关的文献报道，启动子区域的过氧化物酶基因的功能性SNP可以显著降低HB的发生率[12]，而基因编码cyclin D1的剪接变体与HB发生的年龄有关[13]。

3 临床表现

HB多见于年龄在3岁以下的婴幼儿，儿童HB首发症状常表现为无症状性上腹部包块，部分患儿查体时可扪及包块。肿块多位于右上腹，界清，无压痛，包块生长较快，可超过中线而达脐下。临床表现为体质量减轻、呕吐、食欲缺乏、贫血及发热，黄疸较少见。少数患儿因肿瘤巨大致包膜破裂出现上腹部疼痛。HB晚期患儿可有腹腔积液、腹胀、黄疸及呼吸困难等表现。少数男性HB患儿因肿瘤合成分泌人绒毛膜促性腺激素（human chorionicgonadotrophin，HCG）而出现性早熟症状[14]，表现为生殖腺体肥大，声音低沉，伴阴毛出现等。肿瘤以肝右叶多于左叶，约1/3患儿病变累及双叶。HB易发生远处转移，最常见的转移部位是肺，其次是脑和骨髓。

4 实验室及影像学检查特点

4.1 实验室检查 HB患儿常有不同程度的贫血，约1/3的患儿有血小板升高。早期肝功能多正常，晚期会有不同程度的肝功能紊乱。甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）是由胎儿肝脏及卵黄管合成分泌。AFP是HB重要生物学标记，AFP异常增高，阳性表现率大于90%，因此，AFP的血清浓度测定对HB的动态监测、诊断、治疗效果及预后有非常重要的价值[15]。但极少数肿瘤转移病例中不产生AFP，临床治疗中应注意。有时还伴β-HCG和睾酮分泌的增加[16]。

4.2 影像学检查

4.2.1 超声学检查 明确病变位置、性质、大小及了解肝静脉或门静脉有无瘤栓；声像主要表现为肝脏肿大明显，可向表面隆起，病变部位呈类圆形或圆形；有时表现为分叶状，界清，可见包膜回声；包块内部回声杂乱，偶有囊性区及不规则点状钙化。

4.2.2 CT检查 腹部CT是HB诊断与鉴别诊断的重要方法，平扫表现为单个或多个低密度区，可了解包块内有无出血坏死、钙化灶及周围组织关系；增强扫描可了解包块内部结构及血供，同时了解肿瘤浸润范围及淋巴结转移情况；因肝内脂肪少，当包块巨大时，可压迫肝脏周围组织，CT片显示出来的病变范围比实际肿瘤大，有时评估需注意。CT血管造影（CT angiography，CTA）血管三维成像可了解肿瘤血供及与周围正常血管关系情况，利于手术评估。

4.2.3 MRI检查 MRI有助于HB与肝内血管瘤鉴别，可将肝门静脉和肝静脉清楚的显示，了解病变与肝内血管和胆管关系、病变组织结构及对周围组织、器官的浸润，可帮助了解静脉内有无瘤栓，对选择手术方式及切除范围有指导作用。

4.2.4 其他检查 胸部X线片可了解有无横隔抬高和肺转移。超声引导下肝脏穿刺活检在诊断不明或包括巨大不能切除者可考虑应用，以明确诊断，指导术前化疗用药。为避免肿瘤穿刺种植，穿刺针应经过尽可能薄的正常的肝脏结构，并使穿刺路径的肝组织能在以后手术中完全切除。

5 病理学分类及预后

HB早期的病理研究是根据所含组织成分及肿瘤细胞分化程度分型。

5.1 上皮型 又进一步可分为4个亚型。（1）胎儿型：最常见，细胞比正常肝细胞稍小，排列成束，多边形，与胎儿的正常肝组织相似，而且此型髓外可有造血灶，可视为高分化型HB，此型预后好；（2）胚胎型：较常见，细胞较小，圆形或卵圆形，排列不规则，核分裂象常见，很少分化良好的细胞，似胚胎的肝组织，视为低分化型HB，此型预后好；（3）巨小梁型：可见胎儿细胞及胚胎细胞排列成粗大的小梁结构视为低分化型HB，此型预后较好；（4）小细胞未分化型：即间变型，由无黏附性片状小细胞构成，细胞胞质少，圆形或卵圆形，成菊形或假菊形团样分布，视为未分化型HB[17]，预后差。

5.2 上叶/间叶混合型 上皮结构中混合间叶成分，且均为恶性，上皮结构多为胎儿型及胚胎型，二者比例不同，有时可见鳞状上皮及腺体样成分。间叶成分为未分化的骨样组织或梭形细胞，其他偶见软骨、平滑肌及横纹肌样组织结构[18]，视为未分化型HB，预后极差。

近年来，随着HB病理学研究深入，分型又进一步细化。分成混合上皮细胞型和完全上皮细胞型及间叶细胞型（mixed epithelial and mesenchymal，MEM）。MEM又分为非变异型MEM及变异型MEM。完全上皮细胞型又可分为高度分化胎儿型（well differentiated fetal，WDF）、中度分化胎儿型、纯胚胎型、混合上皮型、胆道细胞型及SCU型。过去的多形上皮型和巨梁型则被视为是上皮细胞型的补充特征。WDF型HB可通过手术完全切除而取得良好的预后，且术后无需化疗，生存率可达100%[19]。

6 临床分期

由于HB发现时浸润的程度多种多样，而且直接影响预后，临床分期对于病情的判断、治疗方案的选择和预后评价都有重要意义。临床分期国际上尚无统一标准，但目前常用国际儿童肿瘤协会（International Society of Pediatric Oncology，SIOP）采用的术前分期方法（pretreatment extent of disease，PRETEXT），是术前通过CT、MRI等检查了解肿瘤浸润肝脏的范围及与血管的关系，在Couinaud肝脏8段划分的解剖学基础上将肝脏从左到右分为4个部分（2和3段组成肝左外叶；4段为肝内叶；5和8段是右前叶；6和7段构成右后叶），总计4个肝区，1段的肝尾状叶不计入。见表1。

表1 PRETEXT HB分期系统[20]

7 目前主要化疗研究方案

在过去的10年间，儿童肝脏恶性肿瘤的手术治疗取得了长足的进步。完整的手术切除是治疗儿童HB的关键；但大约50%的HB患儿在初诊时的肿瘤无法完全切除[21]；在一项研究中，HB手术完整除病灶后仅有30%的复发患者。然而，随着新辅助化疗和术后化疗的临床应用极大地改善术后复发患者的生存率，使这些患者生存率达70%～80%[22]。因此，化疗是治疗HB的重要组成部分。化疗结果不仅带来了化疗方案的改进，也可促进国际多中心合作研究积累结果。日本儿童肝脏肿瘤研究组织研究认为，PRETEXT分期为Ⅰ期和Ⅱ期的HB患儿只接受低剂量的顺铂和吡柔比星（PIRA）化疗方案；其中顺铂40 mg/（m2·d），24 h静脉滴注；若术后有明显肿瘤残留，应接受大剂量的顺铂和PIRA化疗；顺铂的具体用法：80 mg/（m2·d），24 h静脉滴注，第1天；PIRA：30 mg/（m2·d），1 h静脉滴注，第2天。而1998年成立的JPLT-2研究组织[23]建议，PRETEXTⅠ期接受手术切除，手术后应接受低剂量的顺铂和PIRA化疗；Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期术前予以大剂量的顺铂和PIRA化疗；顺铂的具体用法：80 mg/（m2·d），24 h静脉滴注，第1天；PIRA：30 mg/（m2·d），1 h静脉滴注，第2天；连续2个疗程。如果肿瘤对此化疗方案反应不敏感时换用异环磷酰胺（IFO）、PIRA、依托泊苷（VP-16）和卡铂（CBP）；IFO用量：3.0 g/（m2·d），2h静脉滴注，第2天；PIRA：30mg/（m2·d），1 h静脉滴注，第2天；VP-16：100 mg/（m2·d），1 h静脉滴注，第5天；CBP：400mg/（m2·d），24 h静脉滴注，第1天。德国儿童肝脏肿瘤合作研究最新研究显示：顺铂、IFO、多柔比星的联合化疗方案同样取得了较好的效果[24]。具体用药为IFO：500 mg/m2，静脉推注，第1天；1 000 mg/（m2·d），静脉滴注，第1～3天。用药过程中美司钠保护泌尿系统，预防膀胱出血。顺铂：20 mg/m2，静脉滴注，第4～8天，多柔比星：30 mg/（m2·d）持续静脉滴注，第9～10天，根据PRETEXT分期，予以不同疗程数的术前、术后化疗。若肿瘤出现复发或进展，患儿也可接受VP-16联合CBP的化疗方案。VP-16：100 mg/（m2·d）静脉持续滴注，第1～4天。CBP：200 mg/（m2·d）静脉持续滴注，第1～4天。国际儿童肿瘤组织SIOPEL-3HR研究成果显示[25]，标准风险患儿诊断HB后7 d内，在风险评估期间，患儿可接受顺铂第1疗程化疗，用量：80 mg/m2，连续静脉滴注24 h，第1天。每2周重复，包括第1个疗程，共4个疗程。如果肿瘤是可切除的，随后行肿瘤广泛切除治疗，术后再予以2个疗程的顺铂治疗，用法、用量与术前一致。如果4个疗程后肿瘤有缩小但不可切除，术前继续予以2个疗程的顺铂，此后不再用药。高危组患儿其治疗是术前予以4个疗程的顺铂和3个疗程的CBP联合多柔比星，每2周交换使用化疗方案，共85 d。顺铂：80 mg/m2，连续静脉滴注24 h，第1天；CBP：500 mg/m2，静脉滴注，1 h输注完毕，第1天；多柔比星：30 mg/m2，持续静脉滴注，第1～2天。如此联合化疗方案治疗结束后，肿瘤有手术切除机会，可行手术治疗；术后再予以2个疗程的CBP联合多柔比星和1个疗程的顺铂。如此时无手术机会，就继续予以2个疗程的CBP联合多柔比星和1个疗程的顺铂，之后如果有机会手术切除可行肿瘤切除术[26]。国际组间合作研究表明，顺铂联合5-氟尿嘧啶联合长春新碱可取得令人满意的生存率[27]。具体用药为顺铂：90 mg/m2（＞1岁），3 mg/kg（＜1岁），静脉滴注6 h，第1天；长春新碱：1.5 mg/m2，静脉推注，第2天；5-氟尿嘧啶：600 mg/m2，静脉推注，第2天；初期，每3周重复共计4个疗程。Ⅰ、Ⅱ期手术后的患儿获得完全缓解的则不继续化疗，进入随访阶段。肿瘤无进展的其他患儿可行第1次手术评估，若条件允许，根据手术切除情况，可再予以额外的2～4个化疗疗程。如果认为可行，已经接受8个化疗疗程的患儿可实施诱导缓解后的第2次手术。

目前有极个别的化疗方案证实对进展性肿瘤和肿瘤复发敏感，认为依立替康对一些肿瘤亚型有显著的抗癌作用，因此被用于少数复发的HB患儿。目前奥沙利铂也用于治疗部分复发的HB患儿[28]。由于现有的试验资料仅由病理报告得出，存在一定的选择偏差，所以这种药物的作用及效果仍然需要做进一步的临床试验研究。

8 问题及展望

HB是儿童常见的原发性肝脏高度恶性实体肿瘤，近年来对初诊的HB，根据PRETEXT分期、有无转移、AFP含量、肿瘤多发性、年龄和SCU分型等因素结合起来判断预后。儿童肝脏肿瘤国际合作研究组（CHIC）和数据处理团队（CINECA）联合[29]，对 1989～2008年共1 605例HB患儿进行了多项研究，将所有这些数据整合成了一个庞大的数据库；通过对这个数据库的研究，了解国际最新的病理分型及临床分期，区分儿童肝癌及其他肝脏肿瘤，对HB后续治疗有重要意义。随着成人肝脏肿瘤诊治技术的发展和最新抗肿瘤药物的研制，许多应用于成人肝脏肿瘤的诊治方法也已在儿童中逐步开展，如肝动脉化疗栓塞术（TACE）、介入治疗、高强度聚焦超声（HIFU）消融治疗、肝移植、大剂量化疗联合干细胞移植等也逐渐成熟的在儿童肿瘤中开展。如新诱导凋亡药，抗血管生成药，基因治疗、免疫治疗，尤其是进行国际肿瘤组织合作研究的推进，以及对高危人群的初期筛查；无论是可行手术切除HB患儿还是不可手术切除HB患儿，HB的治愈率将有很大的提高。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.16.015

A

1009-5519（2015）16-2448-04

2015-03-20）

雷璐璐（1987-），男，湖南衡阳人，硕士研究生，主要从事小儿肿瘤外科临床工作；E-mail：522152570@qq.com。

王珊（E-mail：wangshan778@163.com）。