结直肠癌肝转移HIFU治疗的多因素回归分析（附146例临床报告）

刘黎 周强 黄国华 毛英 张匠 骆雯

（遂宁市中心医院肿瘤科 四川遂宁 629000）

结直肠癌是常见恶性肿瘤之一。大约有70%的结直肠癌最终会出现肝转移［1］。结直肠癌肝转移后5年生存率在27%～58%之间［2］。结直肠癌肝转移常规治疗手段包括手术、化疗、射频治疗。高能聚焦超声（high intensive focused ultrasound， HIFU）治疗肿瘤，是一种无创性、非射线性治疗新技术。该技术利用超声波具有良好的组织内聚焦性和能量可渗透性的特点，将超声束在肿瘤组织内聚焦，短时间作用后即可使肿瘤组织内产生瞬态高温、空化及机械效应，促进肿瘤细胞坏死和凋亡，达到治疗肿瘤的目的［3］。我们通过HIFU治疗的152例结直肠癌肝转移患者，治疗后长期随访，并进行Cox多因素分析，探索各种因素对治疗效果及预后的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集我科从2011年12月至2013年12月进行HIFU治疗的152例结直肠癌肝转移的患者的临床资料。所有患者均在治疗前期接受结直肠癌手术并病理确诊。通过肝脏增强CT或MR I明确结结直肠癌肝转移，患者临床资料见表1。

表1 152例结直肠癌肝转移患者临床资料

1.2 HIFU治疗 患者治疗区皮肤经脱脂、脱气处理后，将患者固定在治疗床，采用重庆海扶技术有限公司研制的JC型高强度聚焦超声肿瘤治疗系统（海扶刀）对肿瘤进行治疗。超声扫描确定治疗区域，通过治疗探头作X、Y、Z轴方向的运动使具有高强度能量的焦点在治疗区域内作三维立体的移动，至完全覆盖整个治疗范围，治疗范围包括肿瘤区域及区域外1 cm。治疗参数：频率 0.8 MHz，焦距150 mm，治疗时间4 946～16 223 s。HIFU治疗中，进行连续的心电监护，密切监测体温、脉搏、血压、血氧饱和度的变化。治疗前和治疗后3 d查肝、肾功能，观察HIFU治疗对肝肾功能的影响。

1.3 随访 所有患者进行门诊随访，治疗后每2～5个月随访1次，共随访3年。随访方式包括上腹部增强CT或增强MRI检查。疗效评估使用RECIST评价标准进行评估。随访终点为局部无进展时间。

1.4 统计方法 使用SPSS 16.0软件建立数据库，选择对结直肠癌HIFU治疗预后可能产生影响的观测指标进行Cox多因素回归分析以判断各种因素对预后的影响，并对影响预后的因素通过Kaplan－Meier生存时间分析，了解影响因素对3年患者无进展生存时间的影响。以P＜0.05为差异有统计学意义。

图1 146例患者的无进展生存曲线

2 结 果

2.1 随访及局部控制率 152例患者通过门诊随访，随访时间为3年，有6例患者失访，总随访率为96%（146／152。）第一次随访为HIFU治疗结束后2个月，进行近期疗效评估，其中CR率48.6%（71／146），PR 率 51.4%（75／146）， 总有效率 100%（146／146）。远期疗效中，3年的总局部控制率为 23.9%（35／146），中位无进展生存时间为 14.27 个月，见图1。

2.2 影响预后的多因素分析结果分析 通过COX多因素回归分析，发现转移灶大小、病变部位是影响结直肠癌肝转移HIFU治疗的主要影响因素，P＜0.05，差异有统计学意义。其中是否化疗、肿瘤的分化程度、原发病灶位置、年龄、性别比较（P ＞0.05），差异无统计学意义（见表2）。

2.3 生存分析 对病变大小因素进一步运用通过Kaplan－Meier生存分析，三种不同病变大小肿瘤无进展生存曲线明显分开，当病变小于3 cm疗效最好，中位无病生存时间为30个月，当病变在3～7 cm之间中位无病生存时间为14.3个月，当病变大于7 cm时中位无病生存时间仅为5.4个月。疗效明显降低。 说明肿瘤大小是主要的影响因素，（P ＜0.05）（图2）。肿瘤越大，局部控制率越低。

表2 结直肠癌肝转移患者多因素COX回归分析

2.4 毒副作用 近期副作用：治疗区皮肤及皮下组织水肿138例，治疗区皮肤烧伤15例，其中Ⅱ度烧伤14例，Ⅲ烧伤需要切除切除皮损1例。远期副作用：治疗区皮下脂肪液化85例，肋骨骨折35例。

图2 不同肿瘤大小的无进展生存曲线

3 讨 论

结直肠癌是常见的恶性肿瘤，肝转移是结直肠癌最常见的转移部位。近年来结直肠癌肝转移治疗手段较多，包括手术、射频消融治疗、放射治疗均为结直肠癌肝转移常用的局部治疗手段。Rees等［4］报道对于可切除的结直肠癌肝转移瘤，手术切除后5年和10年生存率在36%和23%。HIFU治疗作为新的治疗手段，因其安全、损伤小、治疗效果良好，也用于结直肠癌肝转移的治疗。对于很多不愿意接受或不能接受手术治疗的患者，HIFU治疗是患者的选择之一。先前的临床研究已经证实了HIFU治疗肝脏肿瘤的安全性和有效性［5］。朱辉等对18例结直肠癌肝转移患者进行HIFU治疗中位生存期16个月，认为HIFU是一种安全有效的治疗结直肠癌肝转移的手段［6］。

本研究对治疗的146例结直肠癌肝转移患者进行密切随访并观察疗效及副作用，目的在于不断总结治疗经验并不断提高治疗效果。通过多因素回归分析发现，肿瘤大小是决定HIFU治疗疗效的主要因素，肿瘤越大，无进展生存时间越短，因此当病变大于3 cm后，随着肿瘤体积增大，肿瘤局部控制率明显降低。分析原因：①虽然治疗区域在超声可见肿瘤的边界外扩了1 cm，充分包括可彩超不能发现的亚临床病灶，但部分病灶仍然存在治疗边界不够的问题，治疗区域外仍有肿瘤存在，是导致肿瘤复发的原因之一。②HIFU治疗是从点到线，再由线到面的治疗过程，当肿瘤较大时，由于治疗时间较长，部分患者不耐受，在多种外因的干扰下，可能导致漏掉治疗靶区的可能。③HIFU治疗医生的经验也是影响治疗效果的原因之一。

肿瘤部位是影响因素之一，可能因为在肝左叶的病灶位置较深，部分肿瘤位于肝门区，在进行HIFU治疗时剂量、范围受到一定限制，导致肿瘤治疗不够充分，最终导致局部控制率降低。化疗是影响因素之一，但多因素回归分析P＝0.06，差异无统计学意义。T.Delaunoit等报道化疗后再切除结、直肠癌肝脏转移灶可以提高患者的总生存［7］。说明化疗可以提高结直肠癌的肝转移局部控制率。

随着肿瘤体积增大，单纯HIFU治疗结直肠癌肝转移疗效明显降低，对于较大的病灶，需要结合其他治疗手段进一步提高疗效。治疗前先行肝动脉化疗栓塞术是联合治疗手段之一，王智等在肝动脉化疗栓塞术后联合高能聚焦超声治疗晚期肝癌的观察中，发现其治疗优势在于：首先，肝动脉化疗栓塞术可以栓塞掉肿瘤的大部分血供 使得肿瘤大小在一定程度上缩小 这样就可以减少因为肿瘤血液快速流动所导致的热量损失，从而降低了HIFU的治疗功率，减少了 HIFU的治疗时间，提高了 HIFU的治疗安全性；其次，肝动脉化疗栓塞术后肿瘤区域大量沉积的碘化油改变了肿瘤组织的声学环境，增加了组织吸声能力和效果，从而增强了HIFU的治疗效率，提高了 HIFU的治疗效果［8］。放射治疗也是联合HIFU治疗结直肠癌肝转移选择之一，柯庆华等观察HIFU联合三维适形放射治疗与单纯三维适形放射治疗原发性肝癌的疗效对比较，发现联合治疗的三年生存率优于单纯放疗，且未发现严重不良反应和组织损伤表现［9］。

由于随访时间较短，而且部分结直肠癌患者不仅伴有肝脏转移还伴有骨转移及肺转移或腹腔淋巴结转移，这些因素均会干扰患者的总生存期，因此我们仅对局部控制率进行了观察，未对总生存时间进行比较。

目前，HIFU治疗结直肠癌肝转移还处在探索阶段，需要不断地总结临床经验，同时联合多种治疗手段，进一步提高治疗效果，延长患者的生存期。

［1］ Ruers T， Bleichrodt RP.Treatmentof livermetastases， an updateon thepossibilitiesand results［J］.EurJCancer， 2002，38（7）：1023–1033.

［2］ Khurum Khan，Anita Wale，Gina Brown，et al.Colorectal cancer with livermetastases： Neoadjuvant chemotherapy，surgical resection firstor palliation alone［J］.World JGastroenterol， 2014， 20（35）： 12391–12406.

［3］ Feng Wu，High intensity focused ultrasound： A noninvasive therapy for locally advanced pancreatic cancer［J］.World Journal of Gastroenterology， 2014， 44 （20）：16480－16488.

［4］ Rees M， Tekkis PP， Welsh FK， et al.Evaluation of long－term survival after hepatic resection for metastatic colorectal cancer：a multifactorial model of 929 patients［J］.Ann Surg， 2008， 247（1）： 125－135.

［5］ Li CX， Xu GL， Jiang ZY， et al.Analysis of clinical effect of high－intensity focused ultrasound on liver cancer［J］.World JGastroenterol， 2004， 10（15）： 2201－2204.

［6］ 朱辉，陈文直，伍烽，等.18例大肠癌肝转移高强度聚焦超声治疗的临床观察［J］.中国肿瘤临床，2004 ，31（1）：15－18.

［7］ Delaunoit T， Alberts SR， Sargent DJ， et al.Chemotherapy permits resection ofmetastatic colorectal cancer：experience from Intergroup N9741［J］.Ann Oncol， 2005， 16（3）：425–429.

［8］ 王智，冉立峰，李生伟，等.肝动脉化疗栓塞术后联合高能聚焦超声治疗晚期肝癌80例临床研究 ［J］.重庆医学，2012，41（12）：1160－1162.

［9］ 柯庆华，周世琼，刘敏，等.肝癌高强度聚焦超声联合三维适形放射治疗与单纯三维适形放射治疗对比分析［J］.中华消化杂志，2008，28（20）：119－120.