2型糖尿病患者的胰岛素治疗

Jencia Wong，Eddy Tabet

对于大多数2型糖尿病 (T2DM)患者来说，胰岛素疗法能够持续而有效地控制血糖。全科医生在T2DM患者的胰岛素使用方面发挥着重要作用。本文为T2DM胰岛素疗法提供实用综述。

1 T2DM的病理生理学

导致糖尿病发病的核心病理生理学缺陷是肌肉和肝细胞发生胰岛素抵抗，对葡萄糖的摄取减少、肝糖原的输出增加，同时伴随着胰岛β细胞的功能缺陷，进而无法分泌足量胰岛素来控制血糖和阻止脂肪酸释放。而糖脂毒性会进一步损伤胰岛β细胞功能、加快胰岛β细胞功能和新陈代谢衰退。虽然这并不是胰岛β细胞衰退的唯一潜在机制，但这一因素最易控制。另外，目前普遍认为，脂肪组织、胃肠道、肾脏和中枢神经系统在葡萄糖稳态方面发挥着关键作用，可作为T2DM治疗的新切入点。目前有试验在寻找维持胰岛素分泌的最佳方案。在胰岛β细胞功能得到有效保护之前，该疾病会持续加重。大多数T2DM患者仍需要胰岛素治疗来控制血糖。

2 何时开始胰岛素疗法

一般不宜对新诊断的T2DM患者实施胰岛素疗法，但如果患者出现体质量大幅减轻、严重的高血糖症状或者严重的酮症酸中毒，则可以考虑较早实施胰岛素疗法。尽管T2DM患者可能会伴随严重的酮尿症，但是也应考虑到1型糖尿病的可能性 (在患者代谢稳定的情况下，进行胰岛β细胞自身抗体和C肽检测)。谨慎做法是向内分泌学家进行咨询，特别是对于需要入院或者专业非卧床护理的急性不适患者。当排除1型糖尿病的可能性之后，部分患者可试用口服降糖药，一旦血糖得到有效控制，胰岛β细胞功能就会在一定程度上恢复。本文关注的是更为普遍、紧急性较低的情况，即对于已接受非胰岛素疗法而血糖控制效果不佳的T2DM患者来说，应何时及如何开始实施胰岛素疗法。

2.1 早期进行有效血糖控制的益处 应意识到早期进行有效血糖控制的益处。已有研究显示，早期血糖控制可以减少后续并发症和降低病死率。另外，在高血糖不是很严重时进行血糖控制，可以控制胰岛素治疗期间经常出现的体质量增长。建议医生克服治疗惰性，在患者确诊之后立即进行血糖的干预。

2.2 制定正确的血糖控制目标 血糖控制目标应根据患者个体特点来制定。例如，对于年轻的T2DM患者，其终身并发症风险较高，应制定较严格的糖化血红蛋白(HbA1c)控制目标。如果患者已经进行最大强度的口服治疗，即使HbA1c仅稍高于7%，患者也会从前期胰岛素治疗中受益。然而，对于未患有微血管疾病的老年患者来说，其预后主要是大血管风险，那么严格控制血糖的益处不大，而应为胰岛素疗法制定较高的血糖目标值。

2.3 有效控制血糖的障碍 在胰岛素治疗开始之前，应考虑到潜在的血糖控制障碍，例如，因担忧发生低血糖而破坏治疗连续性、因影响自我护理或生活方式而产生抑郁心理，或无法满足多糖饮品的嗜好。然而，如果HbA1c连续增长3个月或更长，则应该实施更多的药物干预。

2.4 胰岛素或新药剂 胰岛素不再是治疗T2DM的“终极”疗法，新的治疗方案建议根据临床特点首选二甲双胍，而胰岛素成为二线用药。决定治疗方案的关键因素是每一种药剂降低HbA1c的效果如何，如口服降糖药达到患者可耐受的最大限度，而HbA1c仍超过9%，则应考虑胰岛素治疗。读者可以查阅澳大利亚糖尿病协会最新发布的关于T2DM患者血糖管理的声明。全科医生在治疗强化方面起到了重要作用。尽管质疑依旧存在，但是在新药剂和多种混合药剂可利用的情况下，可咨询专家意见，制定最适当的治疗方案。而且，在某些情况下，备选疗法可以使患者更放心地接受胰岛素疗法。

很多有必要进行附加治疗的患者会提出加倍重视生活方式作为替代方案。据我们观察，在这个阶段，单纯依靠调整生活方式仅能使HbA1c平均降低＜1.0%(试验结果为0.5%～2.0%)，效果不佳。故重视生活方式是正确之举，应该被提倡，但不能因此耽误疗法的调整。

3 如何开始胰岛素疗法

3.1 血糖特点决定胰岛素疗法 胰岛素疗法有多种方案，首先应考虑的是选择基础胰岛素疗法还是预混合胰岛素疗法。应先确定血糖特点和高血糖主要时间段，为进行每天一次的基础胰岛素注射做准备。在这一阶段，血糖的自我监测非常重要。晨起空腹血糖水平是一个重要的起点指标。要求患者完成为期3 d的监测 (包括三餐前、后的血糖水平监测)。自我监测的大致血糖目标如下，空腹和餐前血糖:6.0～8.0 mmol/L;餐后2 h血糖:6.0～10.0 mmol/L。

如果空腹血糖较高，则应使用基础胰岛素疗法。睡前治疗是最简单直接的疗法 (见表1患者A)。甘精胰岛素或地特胰岛素〔两者未列在T2DM药品福利计划(PBS)之内〕等类似药物是较好的选择，因为与低精蛋白锌胰岛素相比，其效果持久稳定，且不易产生夜间低血糖现象。

某些患者的餐后血糖波动较严重，主要表现为餐后血糖＞10.0 mmol/L、餐后血糖较餐前血糖增加2.5 mmol/L或更高 (见表1患者B、患者C)。基础胰岛素疗法可以维持正常的空腹血糖，但无法调节餐后血糖水平。预混合胰岛素组合对需要控制餐前和餐后血糖的患者来说，可能会更有效果。预混合胰岛素类似物也可以在这种情况下使用，由于其造成低血糖的风险较小，所以是优于人胰岛素的选择。保证患者进行规律饮食非常重要，包括饮食的时间、频率和糖类摄入量。如果患者的饮食很不规律，则最安全的初始疗法是基础胰岛素疗法。预混合胰岛素类似物与甘精胰岛素临床比较试验显示，使用预混合胰岛素类似物患者的餐后血糖水平更高，且出现了更严重的低血糖 (但频率相对较小)。对于高血糖指数饮食的患者来说，含50%速效胰岛素的药剂也许更有效果，但是对于大多数患者来说，30/70或者25/75的比例即可。

表1 血糖自我监测的时间及监测结果 (mmol/L)

3.2 决定胰岛素初始治疗的剂量、时间和血糖监测时间 应遵循“慢慢开始，慢慢进行”的谨慎原则。首要目标是保证患者学会注射胰岛素，避免低血糖。要向患者强调，初始的剂量与结束的剂量不同，之后会使用滴定法来确定剂量。

基础胰岛素治疗的初始低剂量可以定为8～10个单位，主要是在睡前注射，以控制晨起空腹血糖。患者应接受空腹血糖监测指导，这对于滴定和偶尔进行的餐前血糖监测来说是最重要的。

如果预混合胰岛素类似物每天仅注射一次，则首次注射的剂量为8～10个单位，应在餐前进行，且最好选在晚餐之前。一般来说，预混合胰岛素应该按照长效成分的效果进行滴定，偶尔在餐后或睡前2 h进行监测，以减少低血糖的风险。

3.3 注射胰岛素首日还应告知患者哪些信息? 重点是告知患者使用现代胰岛素治疗设备进行皮下胰岛素注射很简单。要着重叮嘱患者规律地摄入含有糖类的三餐和零食。通过“慢慢开始，慢慢进行”的方式将低血糖风险降到最低，但风险不可能完全消除。应告知患者低血糖的症状和治疗原则，即轻度低血糖管理的“15规则”。如果血糖水平低于4.0 mmol/L，且患者有症状、意识清楚、能够安全吞咽，则进行如下步骤:(1)摄入15 g易消化的速效糖类 (例如1/2罐非低糖软饮料、1/2瓶果汁、3茶匙糖、6～7颗豆型软糖、3片葡萄糖药片);(2)15 min后再次进行血糖监测，如果血糖水平没有升高，重复第1个步骤。(3)如果距离患者下一餐的时间超过15 min，则应摄入长效糖类 (例如三明治或一块水果)。2～4 h后再次监测血糖。为了减少患者的担忧，告知患者胰岛素注射造成的低血糖通常均不太严重。

4 接下来应该做什么:胰岛素注射

在胰岛素治疗早期，为谨慎起见，应在胰岛素治疗前7 d进行一次回顾并制定胰岛素注射计划。依据胰岛素治疗方案确定具体的血糖控制目标，根据该目标进行注射。胰岛素剂量的计算方法有很多种。建议采用一种实用的计算法，该法根据过去3 d的最低血糖水平进行计算 (见表2)。临床医生获得经验之后会更有信心，对于具有胰岛素抵抗的患者来说，每一次剂量的调整幅度会较大，约占到每日总注射剂量的10%。一些患者可能会根据计算方法自行注射胰岛素，但需要定期进行临床监督。

表2 胰岛素剂量计算方法推荐

5 何时停止其他用药

在胰岛素疗法开始时，通常会继续使用二甲双胍或其他药物，其优点在于添加任何药物均将在基线基础上优化血糖水平。如果在这时停止口服治疗，血糖水平通常会上升，患者会将此误认为胰岛素疗法的失败。如果停止口服药剂的使用，那么每日胰岛素总剂量就必须增加20～30个单位，口服药剂可能还有遗留效果，如继续服用吡格列酮，增加胰岛素的剂量后可能会造成水肿，但如果吡格列酮已无法控制血糖，则可以停止该药物的服用。

长期来看，至少要保留二甲双胍与胰岛素共同使用。一些内分泌学家在实施预混合胰岛素治疗时，停止了磺脲类药物的使用。之后，为了按照PBS指南进行治疗和尊重患者的意愿，还可能会停止一些新药剂的使用，例如二肽基肽酶－4抑制剂、钠－葡萄糖协同转运蛋白－2抑制剂、胰高血糖素样肽－1受体激动剂，尽管这些药物与胰岛素搭配的效果良好。研究表明基于肠降血糖素与基础胰岛素联合疗法会对降血糖作用加以补充。胰高血糖素样肽－1受体激动剂可起到控制体质量的作用，对担心胰岛素使体质量增加的患者可从中获益。同样的，二肽基肽酶－4抑制剂与胰岛素的共同使用可以减少胰岛素的用量。然而，在胰岛素和这些药剂联合使用时，低血糖风险依旧存在。虽然PBS目前还不支持这些组合，但是其在临床实践中的应用越来越广。

6 何时开始考虑复杂的胰岛素疗法

当以控制空腹或餐前血糖水平为目标时，通常以20～30个单位的胰岛素与口服药剂联合使用。但是，HbA1c可能仍然会上升。在这种情况下，可考虑将胰岛素每日剂量提高1倍，并格外注意控制餐后血糖。对于某些患者来说，在饮食量较大的一餐之前应增加短效胰岛素的使用，这就是我们所说的“基础加”疗法。通常来说，不必为患者提供具体的胰岛素/糖类比率。但是，可以告知患者饮食量大和饮食量小的进餐对应的胰岛素剂量区间，这会对患者有所帮助。

7 克服惰性和其他临床说明

向患者介绍胰岛素及使用方法，以0.9%氯化钠溶液进行模拟注射，在问诊初期即向患者阐明胰岛素注射方法、解决患者的担忧和疑惑。在问诊开始时，首先应对患者进行模拟注射，然后对注射仪器相关的技术问题加以解释。对大多数患者来说，使用6 mm针管即可。糖尿病护理教育者和注册营养师会对治疗提供很大帮助。医生应对患者的驾驶等职业相关危害进行检查。

利益冲突:Jencia Wong本人及其所属的机构接受了多家公司提供的研究经费、出差补助和演讲酬金，这些公司包括礼来公司 (Eli Lilly and Company)、勃林格殷格翰公司 (Boehringer Ingelheim)、诺和诺德公司 (Novo Nordisk)、莫克公司 (Merck)、阿斯利康制药(AstraZeneca)、百时美施贵宝公司 (Bristol－Meyers Squibb)、诺华公司 (Novartis)、赛诺菲集团 (Sanofi)和施维雅公司 (Servier)。Eddy Tabet受到MSD公司的赞助。

同行评议:委托外部进行同行评议。

略)

〔原文见:Wong J，Tabet E.The introduction of insulin in type 2 diabetes mellitus［J］.Aust Fam Physician，2015，44(5):278－283.〕