呼出气一氧化氮测定在支气管哮喘诊治中的意义

张雅军

（河南大学淮河医院，河南 开封 475000）

呼出气一氧化氮测定在支气管哮喘诊治中的意义

张雅军

（河南大学淮河医院，河南 开封 475000）

目的 评估呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）在支气管哮喘诊治中的意义。方法选取未规范使用控制药物的哮喘患者30例，给予为期4周的布地奈德福莫特罗（信必可都保160/4.5 μg，每天2次）吸入治疗，检测治疗前后的FeNO水平、肺功能、ACT评分。同期选取30例健康受试者，给予检测FeNO及肺功能水平。结果 哮喘组患者吸入信必可治疗后的FeNO水平（体积分数）较治疗前显著降低（35.23±15.61 vs 66.81±38.57，P＜0.05）。治疗前的FeNO水平明显高于健康对照组（66.81±38.57 vs 18.62±11.30，P＜0.05），治疗后的FeNO水平也明显高于健康对照组（35.23±15.61 vs 18.62±11.30，P＜0.05）。治疗后的FEV1/pred较治疗前显著改善（83.45±14.56 vs 71.19±16.52，P＜0.05）；治疗后的ACT评分显著高于治疗前（22.46± 2.06 vs 15.26±4.35，P＜0.05）；治疗前的FEV1/pred水平与ACT评分呈直线正相关（r=0.492，P＜0.01），FeNO与FEV1/pred及ACT评分无直线相关关系。结论 FeNO水平是一种评估气道炎症程度的参考指标，与肺功能及患者临床症状结合可以从不同的层面结合更好地反应哮喘的疾病控制程度。

呼出气一氧化氮（FeNO）；支气管哮喘；参考指标

支气管哮喘（哮喘）的本质是慢性气道炎症，尤其是嗜酸性粒细胞炎症，因此气道炎症的监测对于哮喘的诊断、治疗具有重要的临床意义。呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）作为近年来气道炎症的研究热点，与气道炎症有显著的相关性［1］，具有简便、无创、快速、重复性好等优点［2］，能够准确的反映气道炎症水平，已被纳入GINA哮喘管理方案中。本研究观察哮喘患者FeNO测定及与肺功能、ACT评分的相关性及意义，以及FeNO在评估吸入糖皮质激素治疗哮喘疗效中的作用。

1　资料与方法

1.1临床资料：选择河南大学淮河医院2012年3月至2013年9月初次确诊为支气管哮喘患者共30例。依据“支气管哮喘防治指南（2008版）［3］”诊断为哮喘；男16例，女14例，平均年龄（43.56±12.61）岁；无吸烟史；未规范使用包括ICS在内的哮喘控制药物。既往有吸烟史及慢性支气管炎、支气管扩张等基础肺部疾病史；入组前4周内有急性上呼吸道感染和（或）肺部感染史并曾使用糖皮质激素者；以及合并其他脏器严重疾病史不能入组。同时，选取30位健康体检者作为健康对照组，男18例，女12例，平均年龄（45.72±12.13）岁。受试者入组前4周内无急性呼吸道感染史，无吸烟史及哮喘家族史，上述人群均知情自愿。

1.2研究方法：哮喘组患者用药前完成哮喘控制检测（asthma control test，ACT）评分，并行FeNO、肺功能指标检测。之后给予4周信必可都保（布地奈德福莫特罗粉吸入剂）治疗（160/4.5 μg，吸入，每天2次）。治疗期间观察患者有无哮喘急性发作，并于治疗结束后第2天复测上述指标。健康对照组需进行FeNO及肺功能指标检测。哮喘急性发作：指气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生或症状加重，常有呼吸困难，以呼气流量降低为特征。

1.2.1FeNO检测：通过呼出气NO测定仪测定（NIOX MINO）。按照美国胸科学会/欧洲呼吸学会推荐的FeNO标准化测定指南进行［4］，要求检查前避免剧烈运动，检查前不能先进行肺功能测定，检查当天不应用支气管扩张剂，尽量避免干扰因素对FeNO测定值的影响。检测结果以ppb（百亿分之单位，Parts Perbillion）为单位，嘱受试者先将肺内气体尽量呼出后，将口唇包紧过滤器，用力吸气5 s，之后将肺内气体以平稳速度呼出，持续10 s，90 s后读取FeNO值。

1.2.2肺功能检测：采用康尔福盛肺功能检测仪（CareFusion）进行测定，选取第1秒用力呼气量占预计值百分比（FEV1/pred）为主要评价指标。重复测定肺功能3次，每次间隔10 min，取其中最好一次作为FEV1/pred测定值。

1.2.3ACT评分：由呼吸科专科医师进行评分。ACT评分共包括5个问题，总分为25分。25分为控制、20～24分为部分控制、19分以下为未控制。根据ACT评分判断哮喘病情控制情况，即得分越高，说明症状越轻，哮喘病情控制越好；反之，得分越低，说明哮喘症状重，临床控制差。

2　结　果

2.1哮喘组与健康对照组比较：在年龄及性别构成方面比较：哮喘组及健康对照组无明显差异（P＞0.05）；哮喘组FeNO水平（66.81 ±38.57）明显高于健康对照组（18.62±11.30），差异有统计学意义；哮喘组FEV1/pred水平（71.19±16.52）明显低于健康对照组（91.68±9.25）（P＜0.05）（表1）。所有哮喘组实验期间均未出现急性发作。

2.2哮喘组ICS治疗前后FeNO水平与健康对照组的比较：用药前哮喘组FeNO水平（66.81±38.57）明显高于健康组（18.62±11.30），差异有统计学意义。用药后哮喘组FeNO水平（35.23±15.61）较用药前显著减低（P＜0.05），但仍高于健康组FeNO水平（P＜0.05）（表2）。

2.3FEV1/pred%、ACT评分在ICS治疗前后的比较：治疗后哮喘组患者的FEV1/pred%（83.45±14.56）显著高于治疗前（71.19±16.52），治疗后ACT评分（22.46±2.06）显著高于治疗前（15.26±4.35）（P均＜0.05）（表3）。

2.4ICS治疗前后FeNO水平与FEV1/pred、ACT评分的相关性分析：在ICS治疗前，哮喘组患者的FeNO水平与FEV1/pred、ACT评分均无直线相关性。在ICS治疗4周后，哮喘受试者的FeNO水平与FEV1/ pred、ACT评分亦均直线不相关。但治疗前ACT评分在评估哮喘患者病情时，与FEV1/pred之间有显著相关性，患者的自觉症状越轻（ACT越高），反映在肺功能指标上，阻塞程度越轻（FEV1/pred越高）（r=0.492，P＜0.01），而与FeNO无显著相关（r=0.031，P＞0.05）（表4）。

3　讨　论

支气管哮喘是多种细胞与细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病，临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，往往伴有气道高反应性，若诊治不及时，随病程延长可产生气道不可逆性狭窄和气道重塑。哮喘反复发作会严重影响患者肺功能。因此评估哮喘患者的气道炎症水平在哮喘的诊断及治疗中非常重要。评估气道炎症的金标准是纤支镜下支气管内膜活检及支气管肺泡灌洗，但其作为有创性操作，存在一定风险，且检查过程痛苦，患者难以接受；而呼出气冷凝物检测的收集过程缺乏标准化，且检测方法较为复杂，临床很少应用；诱导痰分析技术需要通过超声雾化吸入高渗盐水诱导痰液分泌，患者接受程度差；因此FeNO作为一种非侵入性的气道炎症指标，越来越广泛的应用于临床工作。

支气管黏膜受到各种过敏原、病原微生物等其他激发因素刺激后，在一氧化氮合成酶（NOS）的作用下由气道炎性细胞产生一氧化氮（NO），NO浓度与炎性细胞数目高度关联，可以反映气道炎症水平。在排除鼻部NO的影响外，FeNO则主要来反映下呼吸道气道炎症程度。Munakata［5］等研究表明NOS对激素敏感，糖皮质激素可以抑制诱导型一氧化氮合成酶的诱导作用，显著降低NOS水平，从而降低FeNO水平。因此FeNO测定既可以作为诊断支气管哮喘的参考指标，同时可以评价激素治疗哮喘的临床疗效。本实验发现在支气管哮喘组，FeNO测定数值较健康人群显著升高，差异具有统计学意义，说明哮喘患者存在显著的气道炎症。给予4周的信必可吸入治疗后，哮喘组FeNO测定值显著低于用药前，表明吸入激素可以明显改善哮喘患者的气道炎症。但比较发现，治疗后的FeNO值仍显著高于健康对照组（P＜0.05）。这进一步说明哮喘患者气道炎症虽然有所改善，但仍然持续存在，吸入用糖皮质激素可以显著降低气道炎症，降低FeNO的产生，但并不能完全抑制FeNO的产生。与龚颖［6］等研究表明吸入用布地奈德改善哮喘患者气道炎症实验结果相一致。研究表明， 在使用激素治疗后，当患者的症状、气道阻塞程度尚无明显改善时，其FeNO水平已明显下降［7］；此外Lim［8］等研究表明，当吸入糖皮质激素治疗后2～3 d，哮喘患者FeNO水平较前明显降低，且治疗效果于2～4周时最为显著，表明糖皮质激素可以较为快速地改善哮喘患者的气道炎症。

表1　哮喘组与健康组各项指标比较

表2　ICS治疗前后FeNO水平与健康组比较

表3　哮喘组治疗前后各项指标的比较

表4　哮喘组用药前ACT评分与FeNO、FEV1/pred之间的相关性分析ACT评分

本实验发现吸入糖皮质激素后哮喘患者的FEV1/pred与ACT评分均较前明显改善，即气道阻塞程度及临床症状得到改善。且FEV1/pred与ACT评分呈正相关，及气道阻塞程度越轻，患者自觉症状越轻，哮喘控制评分越高，说明哮喘控制越好。但用药前后哮喘患者的FeNO值与FEV1/pred以及与ACT评分无明显相关性，与既往研究FeNO水平与包括FEV1/pred在内的肺功能指标无相关性［9-10］相符合。说明哮喘患者的临床症状不等同于气道炎症，气道阻塞程度与气道炎症之间无显著的相关性。肺功能及FeNO测定从不同层面反映了哮喘的控制情况。即使肺功能正常的哮喘缓解期患者可能依然存在气道炎症，需结合FeNO来评估气道炎症的控制情况。

哮喘患者气道炎症在症状出现、肺功能指标异常之前就已存在，此时临床很难发现，但通过对FeNO的测定，可以协助早期诊断及鉴别诊断。且FeNO对激素治疗反映快速，在临床症状及气流阻塞改善之前FeNO水平就已明显下降，有利于评价激素治疗效果，指导药物应用。并且FeNO与气道炎症的严重程度呈高度正相关，通过监测哮喘治疗过程中FeNO水平来预测哮喘的发作。FeNO较临床症状及肺功能更好地反映气道炎症，三者结合更好地反映哮喘的控制情况，指导治疗，预测复发。

［1］王雯，王辰.支气管哮喘患者呼出气一氧化氮浓度监测的临床意义［J］.中国医刊，2007，42（12）:883-885.

［2］Lim KC，Mottram C.The use of Fraction of Exhaled Nitric Oxide in Pulmonary Pmctice［J］.Chest，2008，133:1232-1242.

［3］中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南（支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案）［J］.中华结核和呼吸杂志，2008，31（3）:177-185.

［4］American Thoracic Society and European Respiratory Society. ATS /ERS Recommendation for standardized procedures for the online andoffline measurement of exhaled lower resiratory nitric oxide and nasalnitric oxide，2005［J］.Am J Respir Crit Care Med，2005，171（8）:912-930.

［5］Munakata M.Exhaled nitric oxide （FeNO） as a non-invasive marker of airway inflammation［J］.Allergol Int，2012，61（3）:365-372.

［6］龚颖，叶伶，安霞，等.评估呼出气一氧化氮（FeNO）在支气管哮喘管理中的作用［J］.复旦学报（医学版）2013，40（3）:349-353.

［7］Bates AC，Silkoff PE .Exhaled netric oxide in asthma: from bench to bedside［J］.J Allergy Clin Immunol，2003，111:256-262.

［8］Lim S，Jatakanon A，John M ，et al.Effect of inhaled budesonide on lung function and airway inf lammati on.Assessm ent by various in flammatory markers in mild asthma［J］.Am J Respir Crit Care Med，1999，159: 22-30.

［9］Stirling RG，Kharitonov SA，Campbell D，et al.Increase inexhaled nitric oxide levels in patients with difficult asthma and correlation with symptoms and disease severity despite treatment with oral and inhaled corticosteroids.Asthma and Allergy Group［J］.Thorax，1998，53（12）:1030-1034.

［10］Strunk RC，Szefler SJ，Phillips BR，et al.Relationship of exhalednitric oxide to clinical and inflammatory markers of persistent asthma in children［J］.J Allergy Clin Immunol，2003，112（5）:883-892.

Significance of Fractional Exhaled Nitric Oxide（FeNO） in the Diagnosis and Treatment of Bronchial Asthma

ZHANG Ya-jun
（Huaihe Hospital of Henan University， Kaifeng 475000， China）

Objective To evaluate the significance of fractional exhaled nitric oxide（FeNO） in the diagnosis and treatment of bronchial asthma. Methods Thirty asthmatic patients without standard medication treatment were recruited.Budesonide Fomoterol（160/4.5 μg， bid）was used for four weeks to evaluate the changes of FeNO Level， pulmonary functions and ACT scores. At the same time， thirty healthy people were recruited as control group and their FeNO levels and pulmonary functions were tested. Results After treated with Budesonide Fomoterol， the FeNO levels（volume fraction） of asthmatic patient were significantly lower than those before treatment（35.23±15.61 vs 66.81±38.57，P＜0.05）. Meanwhile， the FeNO levels of asthmatic patients were markedly higher than those of controllers before treatment （66.81±38.57 vs 18.62±11.30，P＜0.05）， and after treated（35.23±15.61 vs 18.62±11.30，P＜0.05）. After treatment with Budesonide Fomoterol， the FEV1/pred levels（83.45±14.56 vs 71.19±16.52， P＜0.05）， the ACT scores（22.46±2.06 vs 15.26±4.35， P＜0.05）of asthmatic patients were significantly higher than their pre-treatment levels， FEV1/pred levels before treatment and ACT scores show linear positive correlation in asthmatic patients（r=0.492， P＜0.01）， while， the FeNO levels have no linear correlation with FEV1/pred levels and ACT scores. Conclusions FeNO level may be a good parameter for the degree of eosinophlic airway inflammation. Combined with pulmonary function and clinical symptoms in patients with asthma can be combined with better response from different aspects of the degree of disease control.

Fractional exhaled nitric oxide （FeNO）； Bronchial asthma； Reference index

R562.2+5

B

1671-8194（2015）16-0028-03