利西拉来治疗2型糖尿病临床疗效及安全性的Meta分析

黄良陟 黄族贵

（南平市第一医院，福建 南平 353000）

利西拉来治疗2型糖尿病临床疗效及安全性的Meta分析

黄良陟 黄族贵

（南平市第一医院，福建 南平 353000）

目的探讨利西拉来治疗2型糖尿病临床疗效及安全性。方法计算机检索Cochrane图书馆（2014年第2期）、Pub Med、EMBASE、CBM、CNKI、VIP、万方(截至2014年7月)。收集利西拉来治疗2型糖尿病的随机对照试验，采用Cochrane系统评价的方法，提取数据并由2名评价者独立评价并交叉核对纳入研究的质量，对同质研究采用RevMan5.0软件进行Meta分析。结果共纳入4个RCT包括1683例患者。Meta分析结果显示：①HbA1c下降均数改变：纳入的2个研究Meta分析结果提示利西拉来治疗2型糖尿病较安慰剂可明显降低患者糖化血红蛋白HbA1c数值[WMD=-0.40，95%CI(-0.60，-0.20)]；②HbA1c＜7%的人数：纳入的4个研究Meta分析结果提示利西拉来治疗2型糖尿病后，HbA1c＜7%的改善人数较安慰剂组明显增多[OR=3.15，95%CI(2.43，4.08)]；③HbA1c≤6.5%的人数：纳入的4个研究Meta分析结果提示利西拉来治疗2型糖尿病后，HbA1c≤6.5%的人数较安慰剂组明显增多[OR=4.32，95%CI(2.55，7.33)]；④空腹血糖下降均数改变：Meta分析结果提示利西拉来治疗2型糖尿病与安慰剂组比较，在空腹血糖下降均数方面无明显差异[WMD=-0.52，95%CI(-1.11，0.06)]；⑤餐后2 h血糖下降均数改变：Meta分析结果提示利西拉来治疗2型糖尿病，餐后2 h血糖最小二乘均数明显减少[WMD=-4.15，95%CI(-4.84，-3.46)]；⑥低血糖发生率：Meta分析结果提示利西拉来治疗2型糖尿病，症状性低血糖发生率明显高于安慰剂组[OR=1.96，95%CI(1.42，2.71)]；⑦恶心发生率：Meta分析结果提示利西拉来治疗2型糖尿病，恶心不适发生率明显高于安慰剂组[OR=4.86，95%CI(1.94，12.16)]。结论利西拉来治疗2型糖尿病可明显改善患者餐后2 h血糖及糖化血红蛋白，但同时增加了患者症状性低血糖及恶心不适症状发生率，且患者空腹血糖无明显下降趋势。

利西拉来；2型糖尿病；随机对照试验；Meta-分析

2型糖尿病(T2DM)是一种人体内胰岛素分泌相对不足，致血糖代谢紊乱的代谢性疾病，以胰岛素抵抗和β细胞功能失代偿为特征，而在T2DM发病过程中，β细胞功能进行性降低甚至衰竭[1]，如何提高β细胞功能，对于控制血糖至关重要。针对提高β细胞功能的利西拉来是一种肠促胰素胰高血糖素样肽-1受体激动剂类似物，可以促进β细胞再生和修复并增强其反应性，提高β细胞功能[2]。对于常规降糖药物控制血糖不佳的患者，利西拉来可能会提供一个新的选择。虽然国内外开展了大量利西拉来对比安慰剂治疗2型糖尿病的随机对照试验，然而利西拉来控制血糖的长期疗效仍无定论。因此，有必要采用Cochrane系统评价的方法对利西拉来治疗2型糖尿病的效果和安全性进行客观评价，以期为临床使用提供科学依据。

1 材料与方法

图1 HbA1c下降均数改变

图2 HbA1c＜7%的人数

图3 HbA1c≤6.5%的人数

图4 空腹血糖下降均数改变

图5 餐后2 h血糖下降均数改变

表1 纳入研究一般特征及方法学质量评价

1.1 纳入标准。①研究类型：随机对照试验。②研究对象：明确诊断为2型糖尿病，利西拉来干预前患者糖化血红蛋白波动范围在7%～10%，空腹血糖FPG＜13.9 mmol/L，基础降糖药物（基础胰岛素，二甲双胍或磺酰脲类等）治疗剂量稳定，同时利西拉来连续每天1次早餐前皮下注射治疗2型糖尿病24周。

1.2 排除标准：利西拉来治疗2型糖尿病不足24周，利西拉来治疗最高剂量不足或高于20 µg/d。

1.3 治疗方法：干预组和对照组分别使用利西拉来与安慰剂。

1.4 主要测量指标：①HbA1c下降均数改变；②空腹血糖下降均数改变；③餐后2 h血糖下降均数改变；④低血糖发生率。次要测量指标：①HbA1c＜7%的人数；②HbA1c≤6.5%的人数；③恶心发生率。

1.5 检索策略：以2型糖尿病、利西拉来等检索词分别以主题词和自由词全面检索了计算机检索Cochrane图书馆(2014年第2期)，Pub Med及EMBASE，同时检索中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库和万方数据库。检索时间截止于2014年7月。并用Google等搜索引擎在互联网上查找相关文献，追查已纳入文献的参考文献。

1.6 文献筛选：两位研究者独立阅读所获文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准。两位研究者交叉核对纳入试验的结果，对有分歧而难以确定其是否纳入的试验通过讨论由第三位研究者决定其是否纳入[3]。缺乏资料通过电话或信件与作者联系予以补充。

1.7 方法学质量评价和资料提取：所纳入的文献均采用Cochrane Handbook 5.0.1评价标准[4]对其随机方法、分配隐藏、盲法等方面进行质量评价。

1.8 统计分析：采用Cochrane协作网提供的RevMan5.0进行meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）为疗效分析统计量，计量资料采用加权均数差（WMD）或标准化均数差（SMD）。各效应量均以95%可信区间（CI）表示。各纳入研究结果间的异质性采用Chi检验。当各研究间有统计学同质性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型；反之，采用随机效应模型。

2 结 果

2.1 检索结果：初检文献89篇。阅读标题、摘要，排除85篇文献，最终纳入4个符合纳入标准的利西拉来对比安慰剂治疗2型糖尿病的随机对照试验，包括1683例患者。纳入研究一般特征见表1。

2.2 方法学质量评价：纳入的4个随机对照试验研究均报道了具体的随机及分配隐藏方法，均采用根据随机数字表原理制作后的交互式语音应答系统进行随机及分配隐藏，且4个研究均使用双盲。

2.3 统计分析结果

2.3.1 HbA1c下降均数改变：2个研究报告了利西拉来对比安慰剂治疗患者2型糖尿病后HbA1c最小二乘均数改变，异质性检验结果为（P＜0.05，I2=100%），故采用随机效应模型。Meta分析结果：[WMD=-0.4，95%CI(-0.60，-0.2)]，提示利西拉来治疗2型糖尿病较安慰剂可明显降低患者糖化血红蛋白HbA1c数值。具体见图1。

2.3.2 HbA1c＜7%的人数：4个研究报告了利西拉来对比安慰剂治疗患者2型糖尿病后HbA1c＜7%的人数，异质性检验结果为（P=0.13，I2=47%），故采用固定效应模型。Meta分析结果：[OR=3.15，95%CI(2.43，4.08)]，提示利西拉来治疗2型糖尿病可明显改善患者糖化血红蛋白HbA1c数值，HbA1c＜7%的人数较安慰剂组明显增多。具体见图2。

2.3.3 HbA1c≤6.5%的人数：4个研究报告了利西拉来对比安慰剂治疗患者2型糖尿病后HbA1c≤6.5%的人数，异质性检验结果为（P=0.07，I2=57%），故采用随机效应模型。Meta分析结果：[OR=4.32，95%CI(2.55，7.33)]，提示利西拉来治疗2型糖尿病可明显改善患者糖化血红蛋白HbA1c数值，HbA1c≤6.5%的人数较安慰剂组明显增多。具体见图3。

2.3.4 空腹血糖下降均数改变：3个研究报告了利西拉来对比安慰剂治疗患者2型糖尿病后空腹血糖最小二乘均数改变，异质性检验结果为（P＜0.05，I2=100%），故采用随机效应模型。Meta分析结果：[WMD=-0.52，95%CI(-1.11，0.06)]，提示利西拉来治疗2型糖尿病与安慰剂组比较，在空腹血糖下降均数方面无明显差异。具体见图4。

2.3.5 餐后2 h血糖下降均数改变：2个研究报告了利西拉来对比安慰剂治疗患者2型糖尿病后餐后2 h血糖最小二乘均数改变，异质性检验结果为（P＜0.05，I2=99%），故采用随机效应模型。Meta分析结果：[WMD=-4.15，95%CI(-4.84，-3.46)]，提示利西拉来治疗2型糖尿病与安慰剂组比较，餐后2 h血糖最小二乘均数明显减少，显示降低患者餐后2 h血糖效果。具体见图5。

2.3.6 低血糖发生率：4个研究报告了利西拉来对比安慰剂治疗患者2型糖尿病症状性低血糖发生率，异质性检验结果为（P=0.21，I2=34%），故采用固定效应模型。Meta分析结果：[OR=1.96，95%CI(1.42，2.71)]，提示利西拉来治疗2型糖尿病，症状性低血糖发生率明显高于安慰剂组。

2.3.7 恶心发生率：3个研究报告了利西拉来对比安慰剂治疗患者2型糖尿病后恶心不适发生率，异质性检验结果为（P=0.003，I2=82%），故采用随机效应模型。Meta分析结果：[OR=4.86，95%CI(1.94，12.16)]，提示利西拉来治疗2型糖尿病，恶心不适发生率明显高于安慰剂组。

3 讨 论

利西拉来为一种人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，不仅具有葡萄糖浓度依赖性胰岛素释放的降糖效果，且具有减轻体质量作用[9-10]。药理学研究结果显示，利西拉来不仅刺激胰岛β细胞的增殖和分化、增加胰岛素的合成，而且延缓胃排空和减少食物的摄入[11]。利西拉来对GLP-1受体具有较高的选择性，表现为人自身GLP-1受体激动剂的4倍[11]，研究显示20 µg/d利西拉来治疗量为最佳的治疗和耐受剂量[12]。本研究通过对4个随机对照试验1683例患者进行Meta分析，结果显示：利西拉来治疗2型糖尿病可明显改善患者餐后2 h血糖及糖化血红蛋白，但患者空腹血糖改善与对照组比较，无统计学差异。较长时间使用利西拉来可明显改善基础降糖治疗效果不佳后的2型糖尿病患者糖化血红蛋白长期指标，试验组糖化血红蛋白＜7%或≤6.5%人数均明显高于对照组。基于利西拉来血糖浓度依赖的降糖和胃肠道抑制作用，与对照组比较，2型糖尿病患者餐后2 h血糖改善亦较明显。

所纳入的4篇研究方法学质量评价高，均明确报道了随机方法及分配隐藏，为双盲、多中心研究。所纳入研究，利西拉来的最高剂量均为20 µg/d，每天皮下注射一次，共使用和观察24周，同时相关纳入研究对象基础糖化血红蛋白及空腹血糖波动范围较一致。本研究不足：①4篇研究为利西拉来对比安慰剂治疗2型糖尿病，同时不同研究的观察病例均各自继续使用稳定的基础降糖治疗，基础降糖方案包括基础胰岛素、二甲双胍、吡格列酮或磺酰脲类，各研究试验组和对照组同等的基础降糖药物，可能对本研究结果的合并分析产生影响。②纳入分析文献各BMI存在一定差异，对利西拉来的降糖效果Meta分析结果可产生误差。③本研究的1篇纳入文献[5]利西拉来降糖方案无阶梯式改变，其试验观察结果对合并分析可产生误差。④本研究各纳入文献的随访不充分，对利西拉来降糖疗效和不良事件的长期随访不足，尚需多中心较大样本研究的较长时间随访报道。

Meta分析结果显示：利西拉来治疗2型糖尿病增加了患者症状性低血糖及恶心不适症状发生率。各纳入研究均统一了症状性低血糖概念：随机血糖浓度＜60 mg/dL（3.3 mmol/L）或低血糖不适反应经口服、静脉使用葡萄糖后及时缓解。各研究均无利西拉来治疗2型糖尿病致死性低血糖病例，各病例的低血糖症状均为轻-中度，患者及时补充葡萄糖后低血糖反应均可缓解。利西拉来具有葡萄糖浓度依赖性的降糖作用，治疗后出现的症状性低血糖反应多考虑为合并基础口服降糖或胰岛素药物治疗时出现的不良反应。恶心不适症状为各研究报道使用利西拉来的最常见不良反应，但一般无明显呕吐发生且恶心不适症状可自行缓解。各纳入研究病例，利西拉来降糖治疗，均无致死性不良事件发生。

综上所述，利西拉来治疗2型糖尿病可明显改善患者餐后2 h血糖及糖化血红蛋白指标，但空腹血糖无明显下降趋势，同时联合基础降糖治疗可增加患者症状性低血糖及恶心不适症状发生率。

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1671-8194（2015）06-0077-03