左卡尼汀预防表柔比星心脏毒性及紫杉醇周围神经毒性的临床观察

万继业，马赛男，马淑梅

左卡尼汀预防表柔比星心脏毒性及紫杉醇周围神经毒性的临床观察

万继业a，马赛男b，马淑梅a*

[摘要]目的观察左卡尼汀预防表柔比星引起的心脏毒性及紫杉醇引起的周围神经毒性的疗效。方法40例接受AC→T(表柔比星+环磷酰胺→紫杉醇)方案化疗的乳腺癌患者分成2组，对照组单纯化疗，治疗组在化疗的同时加用左卡尼汀治疗。比较4个周期表柔比星化疗后心脏毒性发生情况及4个周期紫杉醇化疗后周围神经毒性发生率的差异。结果化疗后，对照组与治疗组心电图异常发生率分别为70%、25%，差异有统计学意义(P<0.05)；两组cTnI值分别为(0.20±0.12)、(0.12±0.08) μg/L，差异有统计学意义(P<0.05)。两组CK-MB值分别为(25.15±7.80)、(20.05±5.17) U/L，差异有统计学意义(P<0.05)。对照组与治疗组周围神经毒性发生率分别为75%、35%，差异有统计学意义(P<0.05)。结论化疗同时给予左卡尼汀可减轻表柔比星引起的心脏毒性及紫杉醇引起的周围神经毒性。

[关键词]左卡尼汀；表柔比星；心脏毒性；紫杉醇；神经毒性

[Abstract]ObjectiveTo observe the preventive effect of levocarnitine on cardiomyocyte injury induced by epirubicin and peripheral nerve toxicity caused by paclitaxel.MethodsForty mammary cancer patients treated with AC-T (Epirubicin plus cyclophosphamide-paclitaxel) chemotherapy were randomized into two groups,control group was given chemotherapy,treatment group was given chemotherapy plus levocarnitine treatment.The cardiac toxicity occurred after 4 cycles of epirubicin chemotherapy and the peripheral nerve toxicity occurred after 4 cycles of paclitaxel chemotherapy were observed.ResultsThere was significant difference (P<0.05)between control group and treatment group in the incidences of abnormal ECG (70% vs. 25%),the cTnI values[(0.20±0.12)μg/L vs.(0.12±0.08) μg/L],the CK-MB values [(25.15±7.80)U/L vs.(20.05±5.17)U/L],and the incidences of the peripheral nerve toxicity(75% vs.35%).ConclusionLevocarnitine combined with chemotherapy can reduce myocardial cell injury induced by epirubicin and peripheral nerve toxicity caused by paclitaxel.

Clinical observation of levocarnitine used in alleviating cardiotoxicity induced by epirubicin and peripheral nerve toxicity caused by paclitaxelWAN Ji-yea,MA Sai-nanb,MA Shu-meia*(a.Department of Cardiology,b.Department of Oncology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Key words：Levocarnitine;Epirubicin;Cardiotoxicity;Paclitaxel;Neurotoxicity

0引言

目前，乳腺癌是全球范围内威胁女性健康的恶性肿瘤之一，其发病率与死亡率均占女性恶性肿瘤的首位[1]，化疗是抗肿瘤治疗的重要组成部分。AC→T(多柔比星+环磷酰胺→多西他赛)序贯方案已经成为乳腺癌临床实践指南中的标准辅助化疗方案[2]。而表柔比星由于其骨髓抑制和心脏毒性的限制，尤其是剂量累积性心脏毒性，严重限制了其在临床上的应用[3]。目前，预防蒽环类药物心脏毒性的策略主要包括限制蒽环类药物的总剂量及同时应用心脏保护剂[4]。紫杉醇是治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌等恶性肿瘤的主要化疗药物之一，其不良反应周围神经毒性的发生率较高，一定程度上影响了临床应用。其神经毒性属剂量依赖型，临床表现为麻木、感觉异常等[5]。左卡尼汀即左旋肉毒碱，近年来有越来越多的基础和临床研究显示，其在改善化疗药物引起的心脏及神经毒性方面有一定作用[6-8]。本文观察乳腺癌患者连续应用两种化疗药物时，左卡尼汀对心脏及周围神经的保护作用。

1资料与方法

1.1临床资料收集我院肿瘤内科2009年1月至2014年12月确诊的乳腺癌患者40例，分为单纯化疗组(对照组)及化疗联合左卡尼汀治疗组(治疗组)，均为女性患者，年龄35~70岁。入选标准：①KPS评分≥70分，预计生存期6个月以上；②血常规、肝肾功能、心肌酶谱及肌钙蛋白检查正常；③既往无心脏病史，心电图检查正常；④排除糖尿病、神经系统疾病以及其他药物引起的神经病变；⑤均为初次化疗患者，既往无蒽环类药物及紫杉醇用药史。两组在年龄、性别、病种及用药方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2药品左卡尼汀注射液(常州兰陵制药有限公司，制剂规格5 mL∶1 g)，盐酸表柔比星注射剂(海正辉瑞制药有限公司，制剂规格：10 mg)，紫杉醇注射液(扬子江药业集团有限公司，制剂规格5 mL∶30 mg)。

1.3方法40例患者分为治疗组和对照组，两组患者均用AC-T(表柔比星+环磷酰胺-紫杉醇)方案化疗，具体剂量：表柔比星100 mg/m2，环磷酰胺600 mg/m2，21 d为1个周期。4个周期后给予紫杉醇175 mg/m2，21 d为1个周期，共4个周期。其中，观察组在化疗同时使用左卡尼汀50 mg/(kg·d)溶于100 mL生理盐水静脉滴注，连用3 d，4个周期化疗结束后评价疗效。

1.4观察指标两组患者治疗前及4个周期AC方案化疗后均行心电图检查和心肌酶谱(CK-MB)、cTnI检测。对于化疗后出现的心律失常、ST-T段改变、T波改变、QRS低电压和传导阻滞均记录为心电图异常。cTnI正常值≤0.04 μg/L，>0.04 μg/L记录为异常。CK-MB正常值<24 U/L，>24 U/L记录为异常。

用WHO规定抗癌药物急性与亚急性毒性反应分度标准评价周围神经毒性[9]。0级：正常；Ⅰ级：短时间的感觉异常、感觉麻木；Ⅱ级：2个治疗周期间持续存在的感觉异常、感觉麻木；Ⅲ级：感觉异常、感觉麻木引起的功能障碍；Ⅳ级：瘫痪。

1.5统计学处理均数的比较采用t检验，率的比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组心电图比较4个周期AC方案化疗后，观察组心电图异常率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1　两组患者化疗前后心电图变化(例)

注：*与对照组比较，P<0.05

2.2两组心肌酶谱比较4个周期AC方案化疗后，两组血液中CK-MB浓度均升高，治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2　两组患者化疗前后CK-MB比较(U/L)

注：*与对照组比较，P<0.05

2.3两组cTnI比较4个周期AC方案化疗后，两组血液中cTnI浓度均升高，治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3　两组患者化疗后cTnI比较(μg/L)

注：*与对照组比较，P<0.05

2.4两组周围神经毒性比较4个周期紫杉醇方案化疗后，治疗组周围神经毒性总发生率低于治疗组(P<0.05)，但两组均未发生Ⅲ、Ⅳ级神经毒性。见表4。

表4　两组化疗后神经毒性比较

注：*与对照组比较，P<0.05

3讨论

左卡尼汀(Levocarnitine)又称左旋肉毒碱，是人体细胞内的一种水溶性季铵类化合物，又名贝康停(左旋肉碱)，其主要功能是协助细胞中的长链脂肪酰辅酶A穿过线粒体内膜而进入线粒体基质，将长链脂肪酸转运至线粒体进行β-氧化，并产生能量，在脂肪代谢中起重要作用[10-12]。左卡尼汀主要在肝、肾和大脑中合成，其主要功能是促进脂质代谢。左卡尼汀缺乏可导致能量代谢异常、代谢产物堆积、脂肪代谢异常。由于左卡尼汀代谢异常，细胞更易受到炎症递质的影响。补充足够的左卡尼汀可加速心肌细胞内脂肪酸的氧化代谢，为心肌提供充足的能量，从而有效地保护心肌细胞的正常功能，同时，减少游离脂肪酸、长链脂酞CbA、长链脂酞卡尼汀等有害物质在心肌细胞内的堆积，减轻体内氧化应激状态和慢性炎症状态。Winter等[13]研究显示，在肿瘤患者中，左卡尼汀通过降低血清炎症因子水平发挥有益的影响。

蒽环类抗肿瘤药物是一类抗肿瘤谱广且高效的抗肿瘤药物，对于乳腺癌、恶性淋巴瘤、支气管肺癌、卵巢癌、软组织肿瘤、肝癌均具有很强的抗癌活性，在临床上已广泛应用40余年[14]。蒽环类抗肿瘤药物为细胞周期非特异性药物，通过嵌入DNA序列的碱基，干扰癌细胞DNA的复制与RNA的合成。其在乳腺癌的治疗中有重要作用，是治疗乳腺癌的金标准药物，可以提高患者的总生存，然而其具有较为严重的心脏毒性，一定程度上限制了其临床应用[15-16]。蒽环类药物引起心脏毒性的机制仍不完全清楚，可能是一个多基因、多因素和多步骤发生的过程[17]。现有证据揭示其与铁介导的自由基生成直接有关[18-21]，过量的自由基能够引起线粒体和内质网的脂质过氧化，从而导致心肌组织的损伤。蒽环类抗肿瘤药的心脏损害的早期病变特点为心肌细胞水肿、空泡形成等，属于可修复性病理变化[22-23]。左卡尼汀通过改善心肌代谢紊乱，清除氧自由基，抗氧化作用促进其修复[24]。补充足够量的游离左卡尼汀，可以使心脏重新转回以脂肪酸氧化为主，使心肌细胞内能量代谢得以恢复。同时，减少游离脂肪酸、长链脂酞CbA、长链脂酞卡尼汀等有害物质在心肌细胞内的堆积，从而预防和减轻心肌损伤及恶性心律失常的发生[25]。本研究结果显示，治疗组心电图异常发生率低于对照组(25% vs.70%)，血清cTnI、CK-MB值亦较对照组低，差异均有统计学意义。

紫杉醇是一种新型植物抗肿瘤药，是抗微管装配的抑制剂，促进微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白的稳定，抑制细胞有丝分裂，从而抑制肿瘤的生长。其神经毒性发生率较高，呈剂量依赖，多为周围神经病变，表现为麻木、感觉异常等。研究发现，紫杉醇能导致感觉神经元线粒体功能损害，表现为线粒体呼吸功能减弱、ATP产量减少等[26]。有报道，左卡尼汀可通过改善周围神经轴突线粒体功能，保护周围神经免受神经毒性药物损害[27-29]。同时，左旋尼汀还能增加还原型辅酶Ⅰ(NADH)细胞色素C还原酶、细胞色素氧化酶的活性，加速ATP的产生，参与某些药物的解毒作用[30]。在本研究中，观察组的周围神经毒性发生率低于对照组。

综上所述，在化疗同时应用左卡尼汀，可预防或减低表柔比星心脏毒性及紫杉醇周围神经毒性，安全性高，值得临床推广。

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