特发性肺纤维化的中西医多维要素评价指标研究进展*

张　一，董春英，余学庆

(1.河南中医学院2014级硕士研究生，河南 郑州 450046; 2.河南中医学院第一附属医院，河南 郑州 450000)



·综述·

特发性肺纤维化的中西医多维要素评价指标研究进展*

张一1，董春英1，余学庆2

(1.河南中医学院2014级硕士研究生，河南 郑州 450046; 2.河南中医学院第一附属医院，河南 郑州 450000)

特发性肺纤维化患病率逐年增高，病死率、致残率高，疾病负担较重，为重大疑难疾病。目前,针对该病疗效评价指标的研究众多，但缺乏统一认识，可信度较低，给后续中西医治疗及研究带来了不利影响。通过查阅相关文献，针对目前特发性肺纤维化主要疗效指标的研究进展进行综述，为完善该病的结局评价提供依据。

特发性肺纤维化；多维要素；评价指标；综述

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF) 是进行性纤维性间质性肺炎的一个特殊类型，原因不明，主要发生于年龄较大的成年人，局限于肺部且合并组织学和/或影像学的普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)改变[1]。该病发病率为17.4/10万[2]，预后差，进展迅速，诊断后中位生存期为2.5～3.5 a[3]，是严重危害公众健康的重大疾病。近年现代医学治疗该病多采用尼达尼布、糖皮质激素联合硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸、华法林钠、吡啡尼酮、波生坦、西地那非、伊马替尼等，除了吡啡尼酮、尼达尼布对生存质量有一定改善，且2015特发性肺纤维化ATS/ERS国际指南由弱不推荐改为弱推荐，其他药物均未提示能改善症状及预后，难以有效阻止IPF肺功能的下降和疾病的持续进展，指南均不推荐使用[1]。近30年来，IPF的患病率持续增高，致残率和由此而引起的社会负担不断上升，成为重大的公共卫生问题。

中医学在肺纤维化的研究方面取得了一定进展，特别是对验药、验方及验药提取物防治肺纤维化的疗效机制有了进一步研究[4]。然而，目前国内对中医药治疗IPF缺乏统一认识，尚未确立有公信力的疗效评价指标，使中医药辨证治疗的优势得不到充分体现。因此，衡量多维性因素，着重选择客观性的量化指标，建立包括西医疾病、中医证候及生活质量(quality of life，QOL)等关键因素的疗效评价体系极为重要。笔者查阅相关文献，将特发性肺纤维化的中西医多维要素评价指标研究进展综述如下，以期为后续研究提供依据。

1　现代医学疾病评价指标

1.1急性加重次数

IPF患者疾病过程中突然出现的、难以预测的临床急剧恶化称为特发性肺纤维化急性加重(acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis，AE-IPF)[5]。AE-IPF进展迅速，病情凶险，死亡率高。有文献[6]报道：AE-IPF住院期间病死率高达80% 左右，1 a病死率100%。临床引起AE-IPF的因素较多，己引起国内外临床医师及研究者的广泛关注[7-9]。现阶段对该病的发病机制尚无明确认识[10]，且无有效的临床治疗措施，因此，对AE-IPF的预防显得尤为重要。

1.2肺功能

肺功能指标作为IPF的常规检测指标越来越受到重视[11]。临床数据[12]表明：基线肺功能与IPF患者生存率有很大关联，弥散功能低于预测值40%的IPF患者死亡率高，而用力肺活量绝对值下降10%或弥散功能绝对值下降15%更可以作为死亡的替代指标。肺功能检查易受到多种因素的影响，临床应结合影像学检查来评估IPF的进展及疗效。

1.3肺高分辨率CT(HRCT)

HRCT采集的图像可以准确显示与其标本相似的形态学变化及肺组织的细微结构。《2011特发性肺纤维化ATS/ERS国际指南》将关于IPF的定义特别加入了UIP的影像学特点，认为HRCT表现为典型的UIP时便可诊断为IPF。HRCT显示的磨玻璃影、蜂窝影是患者预后的可靠评估标准，且这些影像学的异常表现会出现在肺功能发生异常之前[13-14]。Best A C等[15]临床试验结果证实：CT可以作为判断IPF预后的独立预测指标，连续地CT评价可能显示患者的疾病进展情况。由此可见，CT对于IPF具有较高的敏感性与特异性，对于该病的及时准确诊断、随访治疗具有重要意义。Kjetil Ask 等[16]研究结果提示：可通过 CT 检查评估药物治疗 IPF 的疗效。HRCT也被用来评估 IPF的 预后[17]，其表现出的纤维化积分、支气管牵拉是预后强预测因子。

1.46 min步行距离试验(6-minute walk test，6 MWT)

6 MWT是一种方法简单、易于临床操作的运动试验，可在平坦的地面上划定出固定距离,受试者左食指夹带小型动脉血氧检测器在其间往返行走，步行速度可根据受试者的体能自由决定，若患者体力不支可中断测试或休息；6 min后，观察人员根据患者所走距离、血氧饱和度(SPO2)值进行评估。最新研究[18]认为：临床试验中6MWT能可信、有效、敏感地评估IPF严重程度，24周6 MWD下降50 m预测1 a死亡风险增加4倍。6 MWT中最低SpO2是评估IPF呼吸困难程度良好指标之一[19-20]。

1.5KL-6

日本学者河野等[21-23]于1985年发现：KL-6 (krebs.von den lungen-6)是分布在II型肺泡上皮细胞等部位的一种分子量超过100万以上的糖蛋白；与健康受试者及其他呼吸系统疾病相比，间质性肺疾病患者血清KL-6水平显著升高，疾病活动时尤为明显。目前，此项检查已被日本厚生省(卫生部)指定为确诊间质性肺炎的必须项目，在间质性肺疾病的诊断及鉴别诊断中具有积极的临床意义。有学者[24]推荐将血清KL-6的改变作为某些间质性肺炎患者临床疗效的评价指标。日本学者谷嘉孝曾评估了KL-6对于特发性间质性肺炎病例是否活动的诊断价值，研究显示：KL-6值为1 500 U/mL时针对鉴别疾病是否活动意义最大。

1.6表面活性剂脱辅基蛋白A(SP-A)、表面活性剂脱辅基蛋白D(SP-D)

SP-A、SP-D作为肺泡 Ⅱ 型上皮细胞分泌自产的专属肺胀的脏器特异性标志物，能降低在肺的气-液界面的表面张力，使肺在吸气时易于扩张并防止呼气时塌陷,在早期发现、诊断IPF方面具有特异性。国内有关研究[25]通过检测患者外周血中SP-A、SP-D的表达水平，联合HRCT，可以准确判断IPF的发生、发展，以及在一定程度上预测预后。IPF 患者血清 SP-A 水平明显偏高，且每升高 49 μg/L，死亡率升高 3.3 倍[26]。与病情稳定的病例相比，IPF加重和死亡的病例SP-A在肺组织中的表达显著减低[27]。因此，血清 SP-A 升高、肺组织 SP-A 下降可增加死亡风险。与此同时，IPF患者血清SP-D水平也显著高于健康人和其他间质性肺疾病患者[28]。

2　中医证候评价指标

通过对2006—2016年知网、万方数据库的检索，收集病例报道、研究报告(不包括个案报道、护理及动物实验)，共整理出117篇中医学关于IPF研究进展的文章,其中体现中医特色的的疗效性指标主要囊括：咳嗽咳痰(23篇)、喘息(12篇)、乏力(7篇)、自汗(5 篇)、舌(6 篇)、脉(5 篇)等[29]。IPF可归为中医学“肺痿”“肺痹”范畴[30]，病机为肺燥津亏、肺气虚冷[31]。肺间质纤维化以咳嗽、咳痰、胸闷、气喘等为主要症状，以乏力、口唇紫绀、腰膝酸软、面色晦暗、纳眠差等为兼症[32]。

2.1主要症候

①咳嗽，是呼吸系统疾病的常见症状，同时也是中医学观察IPF患者病情变化的重要疗效评价指标。IPF患者所出现的持续性、顽固性咳嗽给患者的活动能力乃至生存质量都有较大影响。《素问》曰：“五脏六腑皆令人咳，非独肺也。”中医学通过咳嗽及其性质、时间、频率进行辨证，从而对患者的病位、病性有更加深刻的认识[33]。②痰，主要是指患者咳出的“有形之痰”。通过观察痰色、痰质、痰量对了解肺、脾、肾3脏的状态、判断证候分型都具有重要意义[34]。③呼吸状态，通过判断呼吸状态(喘息、短气、喘促、喘脱等)、望呼吸(频率、强弱粗细、清浊等)，可大致判断患者呼吸困难程度，对于IPF患者的辨证论治、了解疾病的内外虚实具有重要的临床意义[35]。

2.2次要症状

作为次症的乏力、口唇紫绀、腰膝酸软、面色晦暗、纳眠差等，对于评判疾病转归具有重要意义，也是中医辨证治疗的重要参考指标。

3　生活生命质量评价指标(QOL指标)

IPF患者以难以改善的进行性呼吸困难、活动能力下降为临床表现，这无疑给患者的身心产生很大的痛苦与负担，极大降低了患者的生存质量。张纤难等[36]认为：随着医学模式与疾病谱的变化，传统指标用来评价患者的健康状态或疗效存在一定局限性，临床应结合患者所发生的任何细微变化进行评价，以明确治疗效果。此也为观察IPF患者生存质量及心理变化的研究提供了依据。目前，国内外常采用以下量表作为评价生活质量的工具。

3.1普适性量表

此类量表具有很强的普适性，通过QOL积分的变化评价疗效，但缺乏敏感性。WHO生活质量评估量表(world health organization quality of life，WHOQOL)、医学结局调查(the MOS item short from health survey，SF-36)是其常用量表。李俊等[37]通过研究证实：SF-36量表在国内人群中具有良好的信度、效度和反应度，可以用来评价国人的生存质量，能够作为评价QOL的可靠工具。De Vries J等[38]运用WHOQOL-100量表分别对IPF患者和健康人的生活质量进行评价，发现IPF患者在生理和独立性方面均明显低于正常人。

3.2特异性量表

这类量表特异性高，被用于特定人群及疾病，具有代表性的量表有特发性肺纤维化特异性量表(a tool to asses quality of life in IPF，ATAQ-PF)、圣乔治呼吸问卷的IPF专用版(IPF-specific version of the SGRQ，SGRQ-Ⅰ)等。ATAQ-IPF是由wigris J J等[39]于2010年研制，量表包含74项条目、13个 维度，通过询问患者的观点来形成问卷框架，来确保其内容效度及内部一致性，实践证明其评价结果与DLCO%、FVC%和6MWD之间具有显著相关性。SGRQ-I是由Yorke J等[40]于2010年研制发表，是圣乔治呼吸问卷的IPF专用版，着重观察症状、活动和日常生活的影响3个领域，包含34个条目。

此外，国内学者如潘瑞丽等[41]、马洪明等[42]对国外IPF生存质量量表进行引进及汉化，并根据国内外差异调整量表内容，收到了让人满意的成果。

4　问题与思考

总之，随着IPF研究的进展，特发性肺纤维化疗效评估指标如HRCT、肺功能、SGRQ量表、6 MWT等都具有敏感高、操作性强、创伤小等特点，为进一步研究奠定了基础。目前，中医辨证治疗IPF的临床试验却鲜有报道。传统中医疗效评价指标过度依赖于主观性的判断，难以形成统一认识。中医研究盲目采用现代医学的疗效评价，适用性、准确性差，难以体现中医药的优势，对IPF的防治及中医药的推广均产生了不利的影响。建立多维疗效评价指标体系，应该重视中医症的变化(如舌、脉、痰色等)，建立中医PRO(patient report outcome)量表，以科学的评定方法体现中医优势；确保中医临床疗效评价研究符合中医辨证诊疗模式，因为中医辨证治疗的实质是根据患者的症状反馈进行再辨证从而调整治疗方案，而把疗效评价融入到再辨证中是体现中医优势的关键；开展大样本的科学试验，为中药辨证治疗方案提供科学依据。

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(编辑颜冬)

1001-6910(2016)09-0070-04

R563

B

10.3969/j.issn.1001-6910.2016.09.33

余学庆，博士，副主任医师，硕士研究生导师，yxqshi@163.com

国家中医药管理局2015年度国家中医临床研究基地业务建设科研专项课题(JDZX2015155)；河南中医学院省属科研业务专项项目(2014KYYWF-ZZCX2-02)

2016-04-18；

2016-05-20