Wnt信号通路与消化道肿瘤的研究进展

张裕，余永莉遵义医学院珠海校区，广东珠海　519041



Wnt信号通路与消化道肿瘤的研究进展

张裕，余永莉
遵义医学院珠海校区，广东珠海519041

［摘要］Wnt信号通路是调节组织胚胎器官和细胞增殖生长的重要通路之一，它的异常激活在消化道肿瘤的发展过程中扮演着重要的角色。该文对Wnt通路在胃癌，肝癌，结直肠癌发病机制中的影响进行简要综述，以研究Wnt通路与消化道肿瘤的相互关系，为研究消化道肿瘤的治疗探索出新的方案。

［关键词］Wnt信号通路；消化道肿瘤；发病机制

Wnt信号通路不仅能够调节细胞的生长、胚胎器官的发育，而且与肿瘤的形成、发展、转移有着密切的联系。该文就Wnt通路与消化道肿瘤之间联系的研究现状作一综述。

1　Wnt信号通路

Wnt信号通路是一组在细胞生长与发育过程中起基础性作用的信号传导通路。它包括3条主要的信号通路分支：①经典Wnt/β-catenin通路，主要通过促进Wnt蛋白与Frz和LRP5/6受体结合，激活Dsh蛋白，使得β-catenin蛋白积累进入细胞核，转录TCF/LEF；②Wnt/ polarity通路，它的启动主要依靠激活小GTP酶，Rac1， RhoA等蛋白，进一步激活rho相关激酶、ROCK、JNK，引起细胞骨架的改建与细胞转录反应的发生；③Wnt/Ca2+通路，它通过激活异源三聚体G蛋白来刺激PLC，通过刺激细胞内Ca2+的释放，来参与细胞运动的控制。

2　 Wnt信号通路与消化道肿瘤

Wnt通路的蛋白与基因的突变与许多类型的肿瘤有着密切的联系，这其中也包括消化道的肿瘤，它能影响肿瘤细胞的新陈代谢和肿瘤的形成。

2.1 Wnt信号通路与胃癌

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，MA等［1］已经证实了在胃癌干细胞的自我更新中，Wnt/β-catenin信号起到了至关重要的作用，Wnt信号通路的中断很可能是胃癌发病机制中功能通路失调的原因之一。Yu等［2］研究发现在胃癌中，DACT2参与Wnt/β-catenin通路的调节，并且会出现DACT2的表达下调或缺失的现象。有研究发现在胃癌的各种组织学类型中，Wnt5a都能出现上调现象并且与胃癌的预后相关。ML等［3］认为PPN的过度表达与胃癌中的Wnt/β-catenin通路的激活有着密切的关系，并能够促进肿瘤细胞的转移。有文献指出在胃癌的发生，发展和治疗的过程中，都能发现miRNA异常调节下Wnt/β-catenin通路的基因的存在。Cheng等［4］研究发现，在弥漫型胃癌中Wnt2的过度表达与β-catenin蛋白细胞质、细胞核的积累有关联。因此，Wnt通路中的蛋白与胃癌的发生有着密切的关联。

2.2 Wnt信号通路与肝癌

近年来，Wnt通路与肝癌的关系已经成为了人们研究的焦点。Yam等［5］研究证实了肝癌的发生与Wnt通路等位基因的缺失、染色体的变异和突变有关。HK等［6］研究发现在由乙肝引起的肝癌中，58.4%的患者Wnt通路中的β-catenin蛋白表达升高，并且β-catenin蛋白的表达影响着肝细胞肿瘤的大小、组织学分型和肿瘤的分级。FZD2，作为Wnt通路中蛋白质的结合位点，它能够在肝癌的组织中能够上调，促进肝癌细胞的转移。Wnt5a参与着非经典Wnt信号通路的细胞间信号传导，有报道指出，Wnt5a转录和翻译水平的变化与肝细胞癌的发展密切相关。Li等［7］研究发现，β-catenin的突变可能是肝癌发展的一个启动因素，促进肝癌细胞的发展。由此可见，Wnt信号通路中的相关基因的异常表达与肝细胞癌的发生、发展有着密切的联系。

2.3 Wnt信号通路与结直肠癌

Wnt信号的异常调节能够导致结直肠癌的发生。近年来，有研究报道指出90%的结直肠癌中会出现经典Wnt/β-catenin信号通路的突变，这些突变能在APC和β-catenin蛋白中出现，并且能够导致信号通路的激活。Kolar等［8］研究发现，Wnt/β-catenin通路的基因编码组件的突变导致信号的异常激活与结肠癌的发病机制有关。Klaus等［9］发现在80%的结肠癌中，可以检测到Wnt信号通路的异常激活，导致β-catenin蛋白的突变，促进肿瘤的发展。Baldus等［10］认为高分化的β-catenin蛋白与结肠癌患者的不良预后有着密切的关系。Chen等［11］研究发现Hcrcn81能够在结直肠癌的发病机制中通过激活Wnt/β-catenin信号通路加强了结直肠腺癌的致癌作用。有研究报道指出，Wnt/β-catenin信号的异常激活与肿瘤干细胞的异常扩张和更新有着密切的联系。Yang等［12］认为EMT对结肠癌的转移性传播和浸润有促进作用，而Wnt信号能够诱发EMT转录水平的起始来促进EMT的表达并以此来加强肿瘤的浸润。Zhu等［13］研究发现Wnt信号的内源性激活能够损伤结肠隐窝的结构并且能够增加CD133分子的表达，导致高分化腺瘤的上皮内瘤变，促进结肠癌细胞的生成。有报道指出，由于Wnt信号通路抑制剂的失活产生基因突变，导致DNA甲基化的形成和肿瘤的形成，最终形成结肠癌。有研究认为Wnt5a的表达与结肠癌的恶性程度有着密切的联系，它在未来可以作为结肠癌一个新的预后的标记和治疗目标。因此，Wnt信号通路在结直肠癌的发病机制中起到重要的作用。

3　结语

Wnt信号通路与肿瘤的发生发展有着密切的联系，尤其与消化道肿瘤的关系密切。近年来，Wnt通路与消化道肿瘤的关系成为研究的热点，虽然取得了一些成绩，但是还有很多问题需要进一步去研究，比如：Wnt通路和其他信号通路之间对消化道肿瘤的生长有没有形成共同的作用机制，它通过通路中某些蛋白刺激肿瘤生长的机理是什么，等等。综上所述，目前对于Wnt通路的作用机制不是十分明确，进一步加强对Wnt通路与消化道肿瘤之间关系的研究是非常有必要的。

［参考文献］

［1］Chiurillo MA. Role of the Wnt/beta-catenin pathway in gastric cancer：An in-depth literature review［J］. World J Exp Med，2015，5（2）：84-102.

［2］Yu Y，Yan W，Liu X，Jia Y，Cao B，Yu Y，Lv Y，Brock MV，Herman JG，Licchesi J，Yang Y，Guo M.DACT2 is frequently methylat ed in human gastric cancer andmethylation of DACT2 activated Wnt signaling［J］. Am J Cancer Res，2014，19，4（6）：710.

［3］Mo ML，Li MR，Chen Z，Liu XW，Sheng Q，Zhou HM. Inhibition of the Wnt palmitoyltransferase porcupine suppresses cell growth and downregulates the Wnt/beta-catenin pathway in gastric cancer［J］. Oncol Lett，2013，5（5）：1719-1723.

［4］Cheng XX，Wang ZC，Chen XY，Sun Y，Kong QY，Liu J，Li H. Correlation of Wnt-2 expression and beta-catenin intracellular accumulation in Chinese gastric cancers：relevance with tumour dissemination［J］. Cancer Lett，2005（223）：339-347.

［5］Yam JW，Wong CM，Ng IO. Molecular and functional genetics of hepatocellular carcinoma［J］.Front Biosci（Schol Ed），2010（2）：117-134.

［6］Joo M，Lee HK，Kang YK. Expression of beta-catenin in hepatocellular carcinoma in relation to tumor cell proliferation and cyclinD1 expression［J］.J Korean Med Sci，2003，18 （2）：211-217.

［7］LiP，CaoY，LiY，ZhouL，LiuX，GengM.Expression_of_Wnt -5a_and_β-catenin_in_primary_hepatocellular_carcinoma［J］. 1. Int J Clin Exp Pathol，2014，7（6）：3190.

［8］Stancikova J，Krausova M，Kolar M，et al. NKD1 marks intestinal and liver tumors linked to aberrant Wnt signaling［J］. Cell Signal，2015，27（2）：245.

［9］Klaus A，Birchmeier W. Wnt signalling and its impact on development and cancer［J］. Nat Rev Cancer，2008，8（5）：387–398.

［10］Baldus SE，Monig SP，Huxel S，et al. MUC1 and nuclear beta-catenin are coexpressed at the invasion front of colorectal carcinomas and are both correlated with tumor prognosis［J］. Clin Cancer Res，2004（10）：2790.

［11］Chen Y，Jiang T，Shi L，He K. hcrcn81 promotes cell proliferation through Wnt signaling pathway in colorectal cancer［J］. Med Oncol，2016，33（1）：3.

［12］Yang AD，Fan F，Camp ER，et al. Chronic oxaliplatin resistance induces epithelial-to-mesenchymal transition in colorectal cancer cell lines［J］. Clin Cancer Res，2006（12）：4147.

［13］Zhu L，Gibson P，Currle DS，Tong Y，Richardson RJ，Bayazitov IT，Poppleton H，Zakharenko S，Ellison DW，Gilbertson RJ. Prominin 1 marks intestinal stem cells that are susceptible to neoplastic transformation［J］.Nature，2009，457（7229）：603–607.

Research Progress of Wnt Signaling Pathway and Gastrointestinal Tumor

ZHANG Yu，YU Yong-li
Zhuhai Campus of Zunyi Medical College，Zhuhai，Guangdong Province，519041 China

［Abstract］Wnt pathway is one of the most important pathways of regulating embryo organs and cell proliferation growth，its abnormal activation plays an important role in the process of gastrointestinal tumor development. This article briefly reviews the Wnt pathway effect in gastric cancer，hepatocellular carcinoma and colorectal cancer，researches the relationship between Wnt pathway and gastrointestinal tumor，which explores the new programs for gastrointestinal cancer treatment.

［Key words］Wnt pathway；Gastrointestinal cancer；Pathogenesis

［中图分类号］R735

［文献标识码］A

［文章编号］1672-5654（2016）02（a）-0196-03

DOI：10.16659/j.cnki.1672-5654.2016.04.196

［作者简介］张裕（1988.4-），男，江西九江人，硕士研究生，研究方向：人体解剖与组织胚胎学。

［通讯作者］余永莉（1970-），女，贵州人，教授，硕士，研究方向：人体解剖与组织胚胎学。

收稿日期：（2015-11-10）