中药治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期肺脾气虚型Meta分析

毛 佳王 真杨珺超

中药治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期肺脾气虚型Meta分析

毛 佳1王 真2杨珺超2

慢性阻塞性肺疾病；肺脾气虚型；中药；随机对照试验

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸系统中的常见病、多发病，临床症状以咳、痰、喘、胀为特点，但稳定期患者咳、痰、喘、胀的表现并不十分突出，主要表现肺脾肾三脏的虚证。而脾胃充足能起到补益精气的作用，故又有“补肾不如补脾”之说。故论治慢性阻塞性肺病稳定期时强调补脾益气。中医药在COPD稳定期肺脾气虚型治疗中有其独特的优势。目前国内亦开展了不少中药治疗COPD稳定期肺脾气虚型患者的随机对照试验（RCT），但其中大样本、多中心的RCT开展不多，其临床有效性更缺乏相应的系统评价，故进行本研究弥补其中不足。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入对象均符合慢性阻塞性肺疾病诊断标准，分期属稳定期；中医辨证为肺脾气虚证型；年龄40～80岁。同时排除合并有肝、肾、脑、造血系统等较严重的原发性疾病者；合并肿瘤、甲状腺功能亢进、糖尿病、消化性溃疡等疾病；妊娠或哺乳期妇女；精神病患者；合并有下肢疾病，影响下肢行走功能者；正在参加其它临床试验者。

1.2 研究设计 所有中草药治疗COPD肺脾气虚型的随机对照临床试验，无论是否采用盲法。

1.3 干预措施 试验组为中西医联合治疗（中药+基础西药治疗），对照组为单纯基础西药，或基础西药加安慰剂。

1.4 结局指标 主要结局指标：显效率（显效：主要症状、体征明显缓解，客观指标恢复正常，以治疗前后的积分差与治疗前的积分相比证候积分减少70%以上）。次要结局指标：（1）肺功能：治疗前后第一秒用力呼气容积（FEV1）占预计值百分比（FEV1%）；（2）生活质量：采用圣乔治呼吸问卷（st george's respiratory questionnaire，SGRQ）测评；（3）运动耐量：6min步行距离。

1.5 资料检索 以慢性阻塞性肺疾病稳定期、COPD稳定期、慢阻肺稳定期、肺脾气虚为检索词检索CBM、CKNI、VIP、万方数据库、Pubmed。为尽可能全面检索文献，本次检索未设定检索年限。

1.6 质量评价及资料提取 纳入RCT的方法学质量采用Cochrane Reviewer’Handbook 4.2.2RCT的4条质量评价标准进行评价：随机方法是否正确；是否做到分配隐藏、方法是否正确；是否采用盲法；有无失访、退出或丢失。如有失访、退出、丢失时，是否采用意向性治疗分析（ITT）或最差病例分析（worst case analysis）以判断损耗偏倚。同时对纳入的文献质量进行Jadad质量评分，RCTs分为1～5分（1～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究）。由两位研究者各自独立阅读文献，并单独进行质量评价，遇有不一致的评价结果时需由两人讨论解决，意见一致后通过。

根据中医药文献特点，制定出统一的文献信息提取表，由两位研究者各自独立阅读问题，提取信息，主要包括患者一般资料、疾病特征、干预措施、疗效判定指标、研究结果等，并进行交叉核对。

1.7 统计学方法 应用RevMan5.0软件进行统计分析，计算效应量时计数资料采用相对危险度（RR）及95%CI，计量资料选用权重均数差（WMD）。采用χ2检验各研究间的异质性，检验水准α=0.1，再据I2值估计异质性程度：0～40%无明显异质性，30%～60%中度异质性，50%～90%显著异质性，75%～100%有实质异质性，不主张合并（Cochrane Handbook 5.0）。对具有临床和方法学同质性的文献进行Meta分析，若结果无统计学异质性，则选择固定效应模型进行合并分析；若存在统计学异质性，需进一步分析异质性来源，如无明显临床异质性，则选用随机效应模型进行合并分析；当异质性过大时，只进行描述性分析。如文献数量充分，可行漏斗图分析是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检索到文献215篇，均为中文文献，剔除重复后得到文献81篇。经阅读题目，剔除动物实验研究，得到文献46篇。进一步阅读全文，剔除非RCT研究、非中药治疗，得到文献38篇。参考纳入标准详细分析资料，剔除前后数据矛盾、诊断标准不符、结局指标不可用的文献，最终共纳入符合标准的文献14篇，全部为发表在中文期刊上的中文文献，且所有试验均在国内进行。

2.2 纳入研究的基本特征 最终纳入RCT试验14个[1-4，6-15]，共纳入受试者1024人，各研究样本量在52～132不等，其中结局指标涉及显效率的11篇[1-4，6，8，10，12-15]，涉及肺功能的 9篇[3-4，7-11，13，15]，涉及 SGRQ评分的5篇[1，8-9，12，15]，涉及6min步行距离的5篇[8-10，12，15]。所纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.3 文献质量研究 纳入研究的方法质量学见表2。

2.4 疗效评价 （1）主要指标：显效率。共11个研究[1-4，6，8，10，12-15]结局指标涉及显效率，所有研究均表示中西医结合治疗效果优于单纯基础西药治疗，但仅2个研究[3，8]的结果具统计学差异。Meta分析结果显示，经过异质性检验，P=0.97，I2=0%，说明不存在异质性，进行变量合并后，RR=1.60，95%CI[1.28，2.01]，说明中西医结合治疗COPD稳定期肺脾气虚型效果优于单纯基础西药治疗。具体森林图见图1。（2）次要指标：肺功能。共9个研究[3-4，7-11，13，15]结局指标涉及肺功能，经过异质性检验，P＜0.00001，I2=96%，具有实质异质性，不进行合并分析。故仅作描述性分析，见表3。（3）SGRQ评分。共5个研究[1，8-9，12，15]结局指标涉及SGRQ评分，经过异质性检验，P＜0.00001，I2=89%，具有实质异质性，不进行合并分析。故仅作描述性分析，见表4。（4）6min步行距离。共 5个研究[8-10，12，15]结局指标涉及6min不行距离，经过异质性检验，P＜0.00001，I2= 96%，具有实质异质性，不进行合并分析。故仅作描述性分析，见表5。

3 讨论

本次共纳入RCT试验14个，Meta分析结果显示中西医结合治疗COPD稳定期肺脾气虚型，在症状积分改善方面有着较为稳定的良好疗效，且明显优于单纯西药治疗，OR=2.06，95%CI[1.47，2.90]，但存在一定的发表偏倚，且均未采用统一的干预措施及治疗时间。在治疗后肺功能（FEV1%）、SGRQ评分及6min步行的改善，中西医结合治疗组也有优于单纯基础西药治疗组的趋势。

表2 纳入研究的方法质量学

图1 11个研究结局显效率森林图

表3 各研究肺功能比较（%，s）

表3 各研究肺功能比较（%，s）

纳入研究谢嘉嘉2014[8]杨珺超2013[15]卢文生2014[9]夏广彬2013[3]王丽洁2014[4]欧江琴2013[13]史肃育2014[10]裘雯慧2014[7]魏耕树2014[11]例数 治疗后肺功能 结果试验组31 60 67 34 33 30 28 50 30对照组32 58 65 33 32 30 24 50 30试验组43.3±13.4 50.53±18.36 41.85±2.17 80.59±13.35 72.34±5.03 53.19±5.10 53.46±10.26 50.93±6.87 92.2±14.2对照组51.7±10.3 49.85±19.41 39.04±4.15 77.50±13.08 72.48±4.98 49.63±4.87 49.56±11.64 45.64±5.82 78.4±1.3统计值P＜0.05 P＞0.05 P＜0.05 P＞0.05 P＞0.05 P＜0.05 P＜0.05 P＜0.05 P＜0.05临床意义合用六君子汤优于单用舒利迭合用益气健脾颗粒与舒利迭合用安慰剂效果无异合用益气健脾方优于单用舒利迭合用益气健脾化痰方与单用舒利迭或爱全乐无异合用益气健脾化痰方与单用舒利迭或爱全乐无异合用加减补肺汤优于单用支气管舒张剂合用健脾益肺口服液优于单用支气管扩张剂+激素合用六君子汤优于单用支气管扩张剂+激素合用宣肺益气汤优于单用抗感染、化痰治疗

但本系统评价中所纳入的文献研究质量普遍偏低，共14个RCT试验研究，其中Jadad评分5分的仅1个，3分3个，2分5个，1分5个。多数试验样本量较小，且均未进行样本量估算。虽然所纳入的研究均称为随机试验，但仅6个研究述及随机方法，仅1个采用双盲及分配隐藏。7个研究述及退出和失访情况，退出和失访情况会造成减员偏倚，进行ITT分析课减少减员偏倚，但所有研究均未采用ITT分析。近年，随着制药生产工艺技术的改进，药品临床试验管理规范的要求越来越严谨，采用模拟剂方式进行中药的多中心随机对照双盲试验应该愈来愈多，但本文14个研究中，仅1个采用安慰剂对照。

表4 各研究SGRQ评分（分±s）

表4 各研究SGRQ评分（分±s）

纳入研究谢嘉嘉2014[8]卢文生2014[9]杨珺超2013[15]罗胜2007[1]陈锦秀2010[12]例数 治疗后SGRQ评分 结果试验组30 67 60 28 31对照组30 65 58 29 28试验组41.69±13.40 42.26±2.02 25.68±19.35 58.89±13.41 36.76±19.87对照组30.85±11.07 50.19±2.83 20.28±15.32 74.86±8.45 49.95±16.97统计值P＜0.05 P＞0.05 P＜0.05 P＜0.01 P＜0.01临床意义合用六君子汤优于单用舒利迭合用益气健脾方优于单用舒利迭合用益气健脾颗粒与舒利迭合用安慰剂效果无异合用培土生金方显著优于单用支气管扩张剂+激素合用健脾保肺粥显著优于单纯健康教育

表5 各研究6min步行距离（m，±s）

表5 各研究6min步行距离（m，±s）

疗后纳入研究谢嘉嘉2014[8]卢文生2014[9]杨珺超2013[15]史肃育2014[10]陈锦秀2010[12]例数 治6min步行距离 结果试验组30 67 60 28 31对照组30 65 58 29 28试验组573.1±150.4 474.25±14.15 444.77±117.68 368.52±92.15 337.71±115.26对照组668.2±157.2 414.36±12.57 463.71±100.42 311.63±88.21 284.52±81.21统计值P＜0.05 P＜0.05 P＞0.05 P＞0.05 P＜0.05临床意义合用六君子汤优于单用舒利迭合用益气健脾方优于单用舒利迭合用益气健脾颗粒与舒利迭合用安慰剂效果无异合用健脾益飞口服液与单用支气管扩张剂+激素无异合用健脾保肺粥显著优于单纯健康教育

综上，中西医结合治疗COPD稳定期肺脾气虚型有着显著的优势，但中医试验在设计上缺乏完善性，即临床科研方法低下，随机方法、分配隐藏、双盲、退出与失访，以及意向性分析未妥善处理，造成数据可信度降低。虽然本Meta分析结果显示中西医结合治疗COPD稳定期肺脾气虚型效果明显优于单纯西药治疗，且众多临床疗效也提示中药治疗的独特优势，但仍缺乏多中心、大样本的规范化RCT试验数据。

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（收稿：2015-11-04 修回：2015-11-23）

1浙江中医药大学（杭州 310000）；2浙江省中医院呼吸科（杭州 310000）

王真，Tel：13605801386