中药预防奥沙利铂所致周围神经毒性的研究进展

魏晓晨，朱立勤，王春革，邓 琦，李 新

(天津市第一中心医院，天津 300192)

综述

中药预防奥沙利铂所致周围神经毒性的研究进展

魏晓晨，朱立勤*，王春革，邓 琦，李 新

(天津市第一中心医院，天津 300192)

奥沙利铂周围神经毒归属中医学中“痹证”、“痿证”范畴，一旦发生，缺乏有效治疗手段，常使肿瘤患者的化疗时间推迟、化疗强度降低，甚至停止化疗，将影响患者的生活质量及增加病死率，因此应重在预防。目前用于预防该毒性反应的西药众多，但临床疗效有限。近几年中药在预防神经毒方面展现出一定优势，取得了较好的临床效果，因此整理归纳相关文献进行综述，以期为临床应用提供借鉴。

中药方剂，中药注射剂，奥沙利铂，周围神经毒性，研究进展

奥沙利铂属于第三代铂类抗肿瘤药物，其与5－氟尿嘧啶和亚叶酸钙组成的FOLFOX4或FOLFOX6方案已成为结直肠癌术后辅助和姑息治疗的一线标准化疗方案［1］。由于奥沙利铂具有高效、低毒且与顺铂无交叉耐药的特点［2］，因此其抗瘤谱目前已扩展到胃癌［3］、胰腺癌［4］、肝癌［5］及非小细胞肺癌［6］等其他恶性肿瘤。然而，随着奥沙利铂在临床的广泛应用，其周围神经毒性已成为其剂量限制性毒性，常使患者的化疗时间推迟、化疗强度降低，甚至终止化疗，这将直接影响化疗效力从而增加病死率［7，8］。此外，奥沙利铂所致周围神经毒性(oxaliplatin－induced peripheral neurotoxicity，OIPN)一旦出现，缺乏有效的治疗手段，因此预防OIPN显得尤为重要。目前用于预防的西药主要有甲钴胺、还原型谷胱甘肽、钙镁合剂等，但临床疗效有限。近几年，越来越多的研究表明，中药在预防OIPN方面具有一定优势，并取得了较好的临床效果，因此本文就相关内容综述如下。

1 奥沙利铂周围神经毒性的临床特征

奥沙利铂能引起两种不同类型的周围神经毒性反应，即急性神经毒性和慢性神经毒性。急性神经毒性通常在奥沙利铂输注期间或输注后很短时间内发生，其发生率高达81．5%～98．0%，主要诱因为冷刺激，临床表现为末梢神经感觉异常，如肢端、口咽麻木或疼痛，偶见喉头痉挛、失语等，在数日内可恢复。另一种为慢性神经毒性，临床表现为深浅感觉缺失、共济失调，随后可出现书写及扣纽扣等精细动作困难，但其与急性神经毒性不同，这些症状遇冷后不会加重。慢性神经毒性通常为剂量限制性的，在奥沙利铂累积剂量达到780～850 mg/m2后，约15%患者逐渐发展为慢性神经毒性，其中几乎10%的患者出现永久的功能性损伤［1，2，9］。

2 奥沙利铂周围神经毒性的病机认识

根据OIPN的临床表现，应归属中医学中“痹证”、“痿证”范畴。其早期气虚失运，血虚不荣，气血瘀滞而致麻木疼痛，归属“痹证”;后期肢体感觉减退，运动障碍，肌肉萎缩，归属“痿证”［10］。《素问·五脏生成》记载:“血凝于肤者，为痹”。《素问·痹论》记载:“其不痛不仁者，病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不通。皮肤不营，故为不仁”。《黄帝内经》云:“邪之所凑，其气必虚”。恶性肿瘤患者多为正气不足，癌毒内生，本虚标实贯穿于疾病的全过程。且化疗药物乃大毒之品，损伤人体阳气，导致元阳亏虚，温煦不足，推动无力，阳气不能达于四末，阴血内虚不能充盈血脉，营血遇寒则凝滞，从而出现手足麻木或疼痛等症状［11］。

3 奥沙利铂周围神经毒性的中药预防

3.1 中药方剂

3．1．1 黄芪桂枝五物汤 黄芪桂枝五物汤出自东汉张仲景之《金匮要略》，方由黄芪、芍药、桂枝、生姜、大枣五味组成［12］。其中以黄芪益气固表为主药，芍药调血养阴为辅药，佐桂枝以温经通阳，助芪、芍达表而运行气血;倍用生姜以宣发其气，气行则血不滞而痹除;大枣益脾，亦能调和营卫，合而为剂，可使气行血畅［13］。现代药理研究表明，黄芪桂枝五物汤中黄芪、桂枝、白芍均有扩张血管、改善末梢血运、调整和促进肢体血液循环的作用［14］。动物实验表明黄芪桂枝五物汤能减轻OIPN在大鼠中病理形态及超微结构的病变，对髓鞘变性有确实的保护作用［15］，同时还能提高大鼠坐骨神经传导速度，缩短病变持续时间［16］。霍介格等［17］分析其机制可能是下调大鼠L4－6脊髓中脊髓N－甲基－D－天冬氨酸受体2B亚基(NR2B)的表达以及上调DRG中pNF－H蛋白水平的介导。为客观评价黄芪桂枝五物汤预防OIPN的临床疗效和安全性，田君等［11］利用循证医学的方法对此进行全面的系统研究。该项研究共检索7个数据库，最终纳入6个随机对照试验，共368例患者。Meta分析结果显示，对比防寒保暖等常规治疗，黄芪桂枝五物汤可降低OIPN发生率(OR:0．10;95%CI:0．06～0．19;P＜0．000 01)、严重OIPN发生率(OR:0．07;95%CI: 0．04～0．14;P＜0．000 01)及感觉神经传导速度(MD:5．49;95%CI:3．70～7．29;P＜0．000 01);与甲钴胺片相比，黄芪桂枝五物汤可更有效降低OIPN发生率(OR:0．17;95%CI:0．05～0．61;P=0．007)及严重OIPN发生率(OR:0．14;95%CI:0．05～0．44;P= 0．000 7);此外，在纳入所有文献中均未出现严重的不良反应。这表明黄芪桂枝五物汤可以有效预防OIPN，安全性较好，且疗效优于甲钴胺。

3．1．2 补阳还五汤 补阳还五汤出自清代名医世家王清任的《医林改错》，有补气、活血、通络的作用，对神经组织的作用显著［18］。补阳还五汤的组成包括七味中药，分别是黄芪、当归、赤芍、川芎、地龙、桃仁和红花，其中黄芪甘温补气升阳，行滞生血，大补脾肺元气，使气旺以促血行，祛瘀而不伤正，为君药;当归辛甘苦，补血活血止痛，有祛瘀而不伤血之妙，为臣药;赤芍助当归活血祛瘀，为佐药;川芎、桃仁、地龙、红花通经活络，为使药。诸药合用，使气旺血行，瘀祛络通，活血化瘀而不伤正气，从而使气行血行，改善血液的瘀滞状态。现代药理学研究表明黄芪、当归等活血化瘀药具有增加局部循环血液灌流，促进侧支循环的建立，还具有抑制血小板聚集，增加红细胞变形能力，提高外周组织的耐缺氧能力的作用［19，20］。为探讨补阳还五汤对过氧化氢(H2O2)损伤雪旺氏细胞的保护机制，Yang等［21］在雪旺氏细胞中加入H2O2的同时或1 h后，将补阳还五汤添加到培养液中，结果显示在12 h后，H2O2诱导雪旺氏细胞膨胀及神经炎消失。此外，进一步发现补阳还五汤还能增加超氧化物歧化酶(SOD)活性，因此表明补阳还五汤可保护雪旺氏细胞免受氧化损伤，其促进神经再生的机制可能与其抗氧化活性有关。文汉英等［22］将60例胃肠道肿瘤患者随机分为试验组和对照组各30例，两组均采用FOLFOX6方案化疗，对照组单纯采用化疗，试验组在化疗结束后服用补阳还五汤加味。化疗3个疗程后评价预防OIPN的疗效。结果奥沙利铂化疗后试验组 OIPN发生率为40．0%，明显低于对照组的73．3%，两组差异具有统计学意义(P＜0．05)，且治疗过程中无明显不良反应。由此认为，补阳还五汤对OIPN有明显的防治作用，能降低OIPN发生率。

3．1．3 当归四逆汤 当归四逆汤出自汉代名医张仲景《伤寒论》，由当归、桂枝、芍药、细辛、通草、甘草、大枣组成［23］，方中当归温补营血，和血通脉;桂枝温经通阳，散寒止痛;芍药养血益营，合甘草缓急止痛;细辛散寒止痛;通草通利经脉;甘草、大枣补脾益气，资助生化之源。全方配伍不仅能促进气血生成，还有行气和血之功，与神经毒性发病机理甚为相合［24］。胡莹等［23］通过观察OIPN大鼠疼痛行为学变化、NR2B的表达，探讨当归四逆汤对OIPN的防治作用，结果在OIPN大鼠脊髓背角和L4背根神经节(DRG)中NR2B mRNA表达均增加，且与行为学表现有明显的相关性，在给予当归四逆汤干预后，NR2B在脊髓的水平减少，疼痛中枢敏化激活降低，痛觉敏感度较前降低，表明当归四逆汤对神经有一定的保护作用。丁蓉等［24］将48例消化道肿瘤患者随机分为试验组和对照组，每组各24例。两组均给予含奥沙利铂的化疗方案，试验组同时加用当归四逆汤，各组均以21 d为1个疗程，共治疗4个疗程，观察临床中医证候疗效及治疗后OIPN发生情况。结果表明治疗后治疗组和对照组临床中医证候总有效率分别为70．8%和37．5%(P＜0．05);治疗后两组OIPN发生率分别为33．3%和62．5%(P＜0．05)，显示当归四逆汤对OIPN有明显的防治作用。

3．1．4 温经汤 温经汤出自张仲景《金匮要略》，由吴茱萸、当归、川芎、白芍、人参、桂枝、阿胶、生姜、丹皮、甘草、半夏、麦冬组成［25］。方中吴茱萸、桂枝、丹皮入血散寒而行其瘀;川芎、当归、白芍、麦冬、阿胶以生新血;人参、甘草、姜半夏以正脾气。盖瘀久者荣必衰，下多者脾必伤也。此方具有温经散寒，祛瘀养血之功效。周俭等［26］将60例胃肠道恶性肿瘤患者随机分两组，对照组30例接受FOLFOX4方案化疗，治疗组30例在化疗基础上加用温经汤治疗，4个疗程后采用奥沙利铂Levi专用感觉神经毒性分级标准对两组OIPN发生情况进行评估，结果显示治疗组0级19例，Ⅰ级8例，Ⅱ级3例，Ⅲ级0例，Ⅳ级0例;对照组0级6例，Ⅰ级13例，Ⅱ级8例，Ⅲ级3例，Ⅳ级0例，两组OIPN发生率有显著性差异(P＜0．01)。表明在化疗前以及化疗过程中使用温经汤治疗，OIPN发生率明显降低，明显低于国内外相关报道，且都以0级或Ⅰ级为主，未发现患者因OIPN反应停药。因此，可以认为OIPN证候可被温经汤得到有效的干预和拮抗，值得在临床推广应用。

3.2 中药注射剂

3．2．1 参麦注射液 参麦注射液源于《千金要方》中的参冬饮，以红参、麦冬为主要原料，经现代制剂加工而成。参麦组方中红参微苦，性温，入脾、肺经，能大补元气，益气生津;麦冬味甘微苦，性微寒，归心、肺、肾经，能润肺清心生津，两药合用，具有大补元气，益气固脱，养阴升津之功效［27］。参麦注射液主要含有人参皂苷、麦冬皂苷、微量人参多糖及麦冬多糖等，能明显改善患者全身功能，减轻化疗药物的不良反应，提高机体免疫功能［28］。其中人参皂苷能够调节神经元的代谢，促进受损神经元的修复，而麦冬则是天然的抗氧化中药，可直接减少氧自由基的产生，能够减轻细胞的脂质过氧化，增强机体抗氧化功能［29，30］。方凤奇等［28］将96例应用含奥沙利铂方案化疗的胃癌或大肠癌患者随机分为两组，试验组46例在化疗前1 d应用参麦注射液，连用14 d为1个周期，对照组50例单纯化疗。4个化疗周期后观察OIPN的变化，并测定周围神经功能。结果表明试验组OIPN为发生率32．6%，对照组为72．0%，两组比较差异有统计学意义(P＜0．05);试验组和对照组腓神经感觉神经传导速度分别为(40．5±3．2)m/s和(34．33±3．1)m/s，感觉神经动作电位波幅分别为(9．0±3．8)μV和(7．2±3．3)μV，两组比较差异有统计学意义(P＜0．05)。表明参麦注射液可以有效减少OIPN发生率，有效改善周围神经功能，包括感觉神经传导速度、感觉神经动作电位波幅等方面，提高化疗耐受性。

3．2．2 参附注射液 参附注射液源于中药经典名方参附汤，是由红参、黑附片提取物加工而成，含人参皂苷和乌头类生物碱。参附注射液方中红参大补元气、益脾补肺，黑附片回阳救逆、振奋脾肾之阳，两药先天与后天并补，故适用于恶性肿瘤化疗后出现的肿瘤标实受挫而正气愈虚之状况。参附注射液能活血通络，改善血液的瘀滞状态，使周围末梢神经的缺血缺氧状态得以缓解，可以修复神经损伤，提高神经传导速度，从而减轻周围神经毒性［31］。王静等［32］选择胃肠肿瘤患者80例，随机分为两组:A组采用参附注射液加含奥沙利铂方案化疗，B组采用单纯化疗。两组均化疗4个周期后，就其OIPN进行对照比较。结果A组和B组OIPN发生率分别为45%和78%(P＜0．05)。表明参附注射液能减轻OIPN，改善患者的生活质量。

3．2．3 黄芪注射液 黄芪素以“补气诸药之最”著称，是最常用的一种补气中药。黄芪以补虚为主，具有补而不腻的特点。黄芪注射液是从黄芪中提取的有效成分精制而成，具有补脾益肺，益气升阳作用，其以畅血行气之功，符合“气为血之帅”、“气行则血行”的中医理论，达到大补元气，推行血液运行的治疗目的。现代药理研究表明，黄芪注射液的主要成分为氨基酸、黄酮类、多糖及微量元素等，有清除自由基、保护SOD酶活性、增强周围神经纤维的功能与耐受性［33，34］。此外，神经生长因子(NGF)是神经系统中最重要的生物活性分子之一，能与相应受体结合，具有抑制神经元凋亡等重要生物学作用。崔慧娟等［33］研究显示，黄芪注射液能保护NGF，从而减轻患者应用含奥沙利铂化疗方案时的神经毒性反应。陈勇等［35］选择晚期结直肠癌患者93例，随机分为对照组46例和观察组47例。对照组给予雷替曲塞和奥沙利铂方案化疗，观察组除采用对照组治疗方案外，辅用黄芪注射液。两组均为3周1个疗程，于3个疗程后评价其疗效。结果显示观察组与对照组 OIPN发生率分别为23%和52%(P＜0．05)，表明黄芪注射液对防治OIPN有一定疗效，且耐受性好。

3．2．4 银杏注射液 银杏注射液是从银杏科植物银杏叶中提取有效成分加工而成。EGb761为标准银杏叶的提取物，主要成分为黄酮类，能抑制神经细胞的凋亡，对损伤的感觉及运动神经元损害均具有保护作用，促进损伤神经功能恢复［36］。黄丹等［37］取大鼠40只，按随机数字表分为银杏注射液组和生理盐水组。大鼠均制成坐骨神经部分切除后结扎断端的模型。术后两组每日经腹腔分别注射银杏注射液100 mg/kg·d－1和同体积的生理盐水。术后8周对两组大鼠进行电生理、组织学检查。结果银杏注射液与生理盐水组相比，运动神经潜伏期延迟比、运动神经波幅恢复比、有髓纤维截面积恢复比差异有统计学意义(P＜0．05)。可见银杏注射液对周围神经损伤有治疗效果。邢龙等［36］将62例胃肠肿瘤患者，以随机数字表法分为观察组和对照组各31例。两组患者均采用FOLFOX4方案进行化疗，观察组在对照组的基础上配合银杏注射液，1次/d，共5 d。4个化疗周期后评价患者OIPN发生率及程度。结果表明观察组和对照组OIPN发生率分别为51．6%和87．1%(P＜0．05)。此外，观察组Ⅲ级以上OIPN的发生率明显低于对照组(P＜0．05)。表明银杏注射液对预防OIPN有较好的应用前景，值得临床推广。

4 结语

随着奥沙利铂在临床应用的日益广泛，其剂量限制性的周围神经毒性越来越受到重视。化疗致周围神经损伤可由多种机制导致，中药汤剂或中药注射剂具有多水平、多靶点的协同干预作用，因此中药在预防OIPN方面展示出良好的应用前景。但是目前研究仍然停留在临床观察阶段，缺少多中心、大样本、随机对照双盲试验或高质量的循证医学研究，因此临床应用证据级别不高。此外，中药与化疗药物在体内的相互作用、中药长期应用的潜在毒性及中药对周围神经保护的分子机制仍需进一步研究。

1 Wen F，Zhou Y，Wang W，et al．Ca/Mg infusions for the prevention of oxaliplatin－related neurotoxicity in patients with colorectal cancer:a meta－analysis［J］．Ann Oncol．2013，24(1):171－178

2 冯献斌，沈永奇．奥沙利铂周围神经毒性防治的研究进展［J］．医学综述，2011，17(13):2027－2029

3 Bang Y J，Kim Y W，Yang H K，et al．Adjuvant capecitabine and oxaliplatin forgastric cancer after D2 gastrectomy(CLASSIC):a phase 3 open－label，randomised controlled trial［J］．Lancet，2012，379 (9813):315－321

4 Assaf E，Verlinde－Carvalho M，Delbaldo C，et al．5－fluorouracil/ leucovorincombined with irinotecan and oxaliplatin(FOLFIRINOX)as second－linechemotherapy in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma［J］．Oncology，2011，80(5):301－306

5 Sun W，Sohal D，Haller D G，et al．Phase 2 trial of bevacizumab，capecitabine，and oxaliplatin in treatment of advanced hepatocellular carcinoma［J］．Cancer，2011，117(14):3187－3192

6 Trédaniel J，Becht C，Bekradda M，et al．An open phase II trial of gemcitabine，oxaliplatin and vinorelbine combination as first－line therapy in advanced non－small cell lung cancer patients［J］．Lung Cancer，2009，63(2):259－263

7 Zedan A H，Hansen T F，Fex Svenningsen A，et al．Oxaliplatin－Induced Neuropathy in Colorectal Cancer:Many Questions With Few Answers［J］．Clin Colorectal Cancer，2014，13(2):73－80

8 Beijers A J，Jongen J L，Vreugdenhil G．Chemotherapy－induced neurotoxicity:the value of neuroprotective strategies［J］．Neth J Med，2012，70(1):18－25

9 Beijers A J，Mols F，Vreugdenhil G．A systematic review on chronic oxaliplatin－induced peripheral neuropathy and the relation with oxaliplatin administration［J］．Support Care Cancer，2014，22(7):1999－2007

10 吴敏华，陈旭烽，周月芬，等．益气活血法与健脾补肾法预防奥沙利铂相关神经毒性［J］．中华中医药学刊，2012，30(1):111－113

11 田君，姚学权，吴晓宇，等．黄芪桂枝五物汤防治奥沙利铂的周围神经毒性的系统评价及Meta分析［J］．中国实验方剂学杂志，2013，19(22):325－330

12 李冀，孙新雨，毕珺辉．黄芪桂枝五物汤的临证应用及实验研究进展［J］．中医药学报，2014，42(5):108－111

13 沈婕，何胜利．黄芪桂枝五物汤治疗奥沙利铂周围神经毒探讨［J］．辽宁中医杂志，2015，42(2):280－281

14 焦新彩，刘晓红．黄芪桂枝五物汤加味治疗肢体麻木40例［J］．新乡医学院学报，2002，19(3):227－230

15 马伊磊，叶伟成，周荣耀，等．黄芪桂枝五物汤对奥沙利铂周围神经毒性大鼠病理形态的影响［J］．中医杂志，2011，52(S1):173－ 174

16 马伊磊，周荣耀，叶伟成，等．黄芪桂枝五物汤对奥沙利铂周围神经毒性大鼠神经传导速度的影响［J］．上海中医药杂志，2011，45 (1):75－78

17 霍介格，胡莹，杨杰，等．黄芪桂枝五物汤对化疗致大鼠周围神经损伤的作用［J］．中医杂志，2012，53(23):2031－2034

18 刘斌，费洪新，朴成玉，等．补阳还五汤与神经组织关系的研究进展［J］．中医药信息，2014，31(5):136－140

19 孙一予，贾英杰，黄敏娜，等．补阳还五汤加减防治化疗后外周神经病变的临床观察［J］．光明中医，2008，23(7):958－959

20 弓晓霞．补阳还五汤预防奥沙利铂外周神经毒性的临床观察［J］．河南中医，2005，25(11):68

21 Yang S，Gao Q，Xing S，et al．Neuroprotective effects of Buyang Huanwu decoction against hydrogen peroxide induced oxidative injury in Schwann cells［J］．J Ethnopharmacol，2011，137(3):1095－1101

22 文汉英，朱创洲．“补阳还五汤加味”防治奥沙利铂所致外周神经毒性反应30例临床观察［J］．江苏中医药，2010，42(3):42－43

23 胡莹，霍介格，曹鹏，等．当归四逆汤防治奥沙利铂致慢性周围神经病变［J］．中国实验方剂学杂志，2013，19(20):255－258

24 丁蓉，霍介格，汪悦．当归四逆汤防治奥沙利铂周围神经毒性的临床观察［J］．南京中医药大学学报，2014，30(5):432－433

25 石璐，梁婵，陈军刚，等．温经汤防治奥沙利铂神经毒性反应的临床观察［J］．山东中医杂志，2010，29(11):745－746

26 周俭，陈鹰娜．温经汤加减防治奥沙利铂神经毒性的临床观察［J］．现代中西医结合杂志，2012，21(6):618－619

27 钟铁刚，张诚华．参麦注射液对消化道恶性肿瘤术后化疗不良反应的疗效分析［J］．当代医学，2014，20(12):62－63

28 方凤奇，张洁，于佩瑶．参麦注射液防治含奥沙利铂化疗方案所致神经毒性效果的临床观察［J］．中国医院药学杂志，2012，32(12): 965－967

29 朱红丽，穆晓燕，张华平．参麦注射液在预防奥沙利铂所致周围神经毒性中的应用［J］．中国实用神经疾病杂志，2013，16(11):36－38

30 运乃茹．参麦注射液药理及临床研究进展［J］．河北中医，2011，33 (8):1253－1255

31 徐军，楼洪刚，楼宜嘉，等．参附注射液药理作用的研究进展［J］．上海中医药杂志，2008，42(10):87－89

32 王静．参附注射液对奥沙利铂神经毒性的预防作用［J］．现代中西医结合杂志，2012，21(24):2659－2660

33 崔慧娟，李欧静，谭煌英，等．黄芪注射液防治含奥沙利铂化疗方案所致神经毒性效果的临床观察［J］．药物不良反应杂志，2009，11 (4):249－252

34 骆曼，冯觉平，卜佳珺，等．黄芪注射液治疗奥沙利铂所致神经毒性的疗效观察［J］．湖北中医药大学学报，2012，14(3):49－50

35 陈勇，王亚非．黄芪注射液辅助雷替曲塞联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌［J］．中国新药与临床杂志，2014，33(3):218－221

36 邢龙，布仁巴图．银杏注射液预防奥沙利铂所致外周神经毒性疗效观察［J］．海南医学，2016，27(5):822－823

37 黄丹，杨友华，杨荣．银杏注射液治疗神经损伤初探［J］．吉林医学，2012，33(33):7261

R273

A

1006-5687(2016)03-0042-04

2016-04-11

天津市卫生局科研课题(No．2014KY09)

*通讯作者:朱立勤，E－mail:zlq0713@aliyun．com。