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——HT3受体拮抗剂相关便秘的研究进展

汪小莉，赵春妮

(西南医科大学，泸州 646000)

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——HT3受体拮抗剂相关便秘的研究进展

汪小莉，赵春妮*

(西南医科大学，泸州 646000)

5－HT3受体拮抗剂是恶性肿瘤患者在化疗过程中常用的止吐药，其大大缓解了中高致吐性的化疗药物所致呕吐的发生率，对化疗的疗效的提高和不良反应的减少起到重要作用。但是5－HT3受体拮抗剂所引起的便秘也不可忽视，便秘极大地影响了患者对化疗的依从性，给患者精神、躯体造成损害，是肿瘤患者额外的负担。目前，尚缺乏特异性防治5－HT3受体拮抗剂所致便秘的药物，而中医药防治5－HT3受体拮抗剂所致便秘是一种有效的治疗手段，值得进一步研究及推广。本文从5－HT3受体拮抗剂相关便秘的研究进展着手，为更好地防治5－HT3受体拮抗剂所致便秘提供参考。

5－HT，5－HT3受体拮抗剂，便秘，化疗，肿瘤

便秘是指粪便在肠内滞留过久，秘结不通，排便周期延长，或周期不长，但粪质干结，排出艰难，或粪质不硬，虽有便意，但便而不畅的病症。张雪芳等［1］报告便秘的病因众多，包括排便动力缺乏、肠道所受刺激不足、精神神经因素、肠道梗阻及各种治疗等因素。化疗是目前肿瘤内科治疗的主要手段之一，而恶心呕吐是化疗中最常见的不良反应［2］。据Wiser等［3］统计，如果没有止吐治疗，有70%～80%的化疗患者会出现恶心、呕吐反应。目前多认为化疗药物所致恶心、呕吐与5－羟色胺(5－HT)相关，所以5－HT3受体拮抗剂应运而生，是目前临床应用最广的止吐药。相继有第一代如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、多拉司琼及第二代帕洛诺司琼上市，不同程度降低了化疗所致恶心呕吐的发生率。但是5－HT3受体拮抗剂又易引起便秘，极大地影响了患者对化疗的依从性，给患者精神、躯体造成严重损害。为了解5－HT3受体拮抗剂所致便秘的机理及寻找防治5－HT3受体拮抗剂所致便秘的治疗方法，以提高肿瘤患者治疗的依从性及治疗效果，现将5－HT的基础和临床研究进展及5－HT3受体拮抗剂所致便秘的治疗进展综述如下。

1 有关5HT的基础研究

1.1 5－HT 5－羟色胺又名血清紧张素(serotonin)，是脑内含量较低的却又非常重要的一类神经递质，在人体血清和胃肠道中的含量达到95%以上［4］。胃肠道的5－HT主要在肠嗜铬细胞(enterochromaffincell，ECs)和肌间神经丛血清素能神经元内经TpH(色氨酸羟化酶)催化合成，分别称为黏膜源性5－HT和神经源性5－HT［5］，其中90%的5－HT由内分泌细胞肠嗜铬细胞所分泌［6］。5－HT有7个家族受体，是胃肠道重要的信号分子，参与肠道运动和感知的调节［7］。

1.2 5－HT受体分型及分布 5－HT及其受体广泛分布在中枢神经系统以及许多非神经组织中，如胃肠道、心血管和血液，是发挥重大生理功能的中枢神经递质和激素［8］。目前发现的5－HT受体主要有7大类型，但各大类型又有很多亚型［9］，并在肠上皮细胞、间质细胞以及肠平滑肌细胞等细胞中表达。Sikander等［10］报道5－HT亚型众多，产生很多不同的效应，指出肠易激综合征(IBS)是与胃肠运动的改变、5－HT及感觉相关的复杂紊乱综合征，其中5－HT4受体激动剂替加色罗用于便秘型IBS治疗，而5－HT3受体拮抗剂阿洛司琼用腹泻型 IBS治疗。这说明5－HT3和5－HT4是两个影响胃肠道功能的主要受体。Gershon等［11］也证实了5－HT3和5－HT4主要分布于肠道，与胃肠运动功能最为密切，是胃肠功能的主要靶点。

1.3 5－HT3止吐的机制 国外Machu等［12］报道通过刺激5－HT3受体引起短暂内向电流，进而打开非选择性阳离子通道(Na+、Ca2+内流和K+外流)，启动快速去极化，快速兴奋突触后电位，从而引起神经递质分泌释放增加，同时还指出5－HT3拮抗剂主要用于化放疗、麻醉所致呕吐及肠易激综合征的治疗。陈泽莲等［13］指出化疗致呕吐的机制是:细胞毒药物尤其是含铂类的药物进入人体血液循环，刺激小肠黏膜内的嗜铬细胞释放5－HT，进而激活小肠内的大量5－HT3受体，导致迷走神经兴奋，该刺激传导至延髓的呕吐中枢，活化脑干受体，并由呕吐中枢发出信号到相应靶部位，从而引起呕吐反射。总之，一般认为化疗药物及其代谢产物导致消化道黏膜受损，释放出的5－HT3是引起呕吐反射的最主要神经递质。王琳等［14］总结5－HT3拮抗剂的共同特点是其分子结构与5－HT相似，可选择性地与5－HT3受体结合，竞争性地抑制5－HT与5－HT3受体结合，通过减轻呕吐反射而发挥止吐作用。这一切说明5－HT3与呕吐的发生是息息相关的，因此认为5－HT3拮抗剂作为化疗所致呕吐的止吐剂是合理有效的。

1.4 5－HT3受体拮抗剂相关便秘的机制 Liu等［15］报道5－HT3受体通过影响细胞外Ca2+的浓度可以增加间质细胞的活性，从而提高胃肠道的运动能力，那么5－HT3拮抗剂与5－HT3受体结合无疑会降低胃肠道的运动能力，严重者引起便秘也就不难理解了。张卫平等［16］指出5－HT在功能性胃肠疾病中的作用机制中的研究较多，主要集中在对肠易激综合征的研究上，而在便秘中的研究相对较少。而5－HT3受体所致便秘的原因却与其恶心呕吐的治疗密切相关。Clemens等［17］指出5－HT3受体拮抗剂延迟结肠以及全肠道传输时间，抑制肠动力。Andresen等［18］和Talley等［19］也证实其能增加肠水分吸收与大便黏稠度，抑制餐后肠蠕动，使用5－HT3受体拮抗剂会引起不同程度的便秘。冷启宁等［20］报道由于5－HT3受体拮抗剂能抑制胃肠蠕动，减慢肠道运输时间，减少消化液的分泌，同时由于其作用于中枢神经系统，使患者的排便意识减弱，从而导致便秘的发生。以上均证实了在使用5－HT3受体拮抗剂时，不可避免会引起便秘的发生。

2 有关5HT的临床研究

2.1 5－HT3受体拮抗剂防治恶心呕吐的有效性 20世纪90年代初相继问世一系列新而具有高选择性的5－HT3受体拮抗药，其代表药物有昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼等。5－HT3受体拮抗剂是防治肿瘤化疗所致呕吐的主要药物，主要用于中、高度致吐化疗药物所致呕吐的治疗，国内外都有大量的文献证实其有效性。如付艳等［21］将100例恶性肿瘤患者随机分成盐酸帕洛诺司琼组和盐酸托烷司琼组，结果发现两组患者用药后急性恶心控制率分别为78%和76%，急性呕吐控制率分别为80%和74%，延迟性呕吐控制率分别为70%和48%。结果证实两者对急性恶心呕吐控制率都是有效的。国外Watters等［22］也指出:5－HT3受体拮抗药在治疗急性呕吐中有超过90%的成功率。Navari等［23］报道化疗所致恶心呕吐与患者的生活质量下降息息相关，是化疗的巨大副反应，并指出5－HT3受体拮抗剂是控制急性呕吐安全有效的药物。由此可见，大量的研究证实高选择性5－HT3受体拮抗剂的出现无疑使广大肿瘤患者受益，极大地减轻了肿瘤患者恶心、呕吐的消化道反应，提高了肿瘤患者对化疗药物的耐受性及依从性，以利于整个化疗过程的顺利完成，从而提高了治疗效果及生存质量。

2.2 5－HT3受体拮抗剂所致便秘的临床研究 据多篇文献［14，24，25］报道，第一代5－HT3受体拮抗剂最大不良反应是便秘和腹胀，发生率高达20% ～40%，昂丹司琼和托烷司琼的便秘发生率分别为36．7%和30%，而第二代的帕洛诺司琼所致便秘发生率相对较小，仅为5%。另根据冷启宁等［20］十年来的临床观察，有多达70%的病人在用药3～5 d后即出现无便意或排便难的症状。梁晓燕等［26］分析化疗患者60例，在应用托烷司琼前均无便秘史，应用托烷司琼后，24例出现便秘，便秘多发生在化疗开始后3～7 d。董洪敏等［27］在观察3种国产5－HT3受体拮抗剂预防头颈部癌含顺铂方案化疗引起的恶心、呕吐的不良反应中，指出3种止吐药毒副反应相似，以便秘、倦怠及头痛多见，但程度较轻。关小倩等［28］对24例实体瘤患者使用国产托烷司琼和进口托烷司琼，结果发现两组主要不良反应为便秘。大量的临床研究肯定了5－HT3受体拮抗剂在防治恶心呕吐的疗效，但是也证实了其会引起便秘的副反应。这无疑是给使用5－HT3受体拮抗剂的一线医务工作者出了一道难题，要求既不能严重影响5－HT3受体拮抗剂在防治恶心呕吐中的疗效，又要给因此而致便秘的患者带来更好的解决方案。

2.3 防治便秘的意义 近年来，肿瘤的发病率及病死率日益上升，广大的肿瘤患者承受了巨大的生理、心理和经济负担，肿瘤治疗过程中的不良反应更是肿瘤患者额外的负担。便秘与心脑血管疾病、自身中毒、肛周感染［1］、颅内高压、腹疝等的发生有关，不仅增加其他系统疾病的发生，而且加重肿瘤患者的身体不适和紧张焦虑情绪，影响化疗的依从性和连续性，最终影响肿瘤患者的治疗效果和生活质量。因此，5－HT3受体拮抗剂相关便秘也是不容忽视的，对其给予足够的重视和治疗具有十分重要的意义。

3 5－HT3受体拮抗剂所致便秘的治疗进展

3.1 5－HT3受体激动剂 查阅文献，发现目前有YM－31636和MKC－733两种5－HT3受体激动剂可治疗出现便秘的胃肠功能疾病，但尚缺乏特异性防治5－HT3受体拮抗剂所致便秘的药物。Imanishi等［29］报道YM－31636是一种新型的5－HT3受体激动剂，其可促进动物排便、增加排便量，这可能与增加结肠动力有关。YM－31636有望用于治疗便秘或以便秘为主的肠易激综合征，但是目前尚缺乏相关临床研究报道。Fujita等［30］在MKC－733对肠道运动的作用及便秘相关胃肠道症状的探索性研究中，指出MKC－733是5－HT3受体部分激动剂，14名便秘的患者经MKC－733治疗后，便秘相关的胃肠道症状减轻了50%，且能有效提高排便频率和减少便秘相关的胃肠道症状的发生。Coleman等［31］提示MKC－733能延缓胃肠道胃酸的排空、刺激胃窦十二指肠复合移行性运动并加快小肠转运，能够减少排便不尽感和与便秘相关的胃肠道症状，且耐受性较好。Choung等［32］在胃食管反流病中的药理学研究指出，5－HT3部分激动剂Pumosetrag可以减少胃酸反流的发生率，但对于治疗超过1周的患者，症状改善却不甚明显。但是，Pumosetrag对IBS－C的研究工作仍在进行中。而Tonini等［33］却独树一帜，报道5－HT4受体激动剂如莫沙必利、伦扎必利可以抵消单纯5－HT3受体拮抗剂治疗后出现便秘这一副反应，因此创新性地提出控制恶心呕吐的混合型药物，即5－HT4受体激动剂和5－HT3受体拮抗剂的混合制剂。以上研究都说明5－HT3激动剂多用于治疗胃肠道疾病中出现便秘的情况，但其用于治疗5－HT3受体拮抗剂所致便秘的却罕见报道，这可能与其会影响5－HT3受体拮抗剂治疗恶心呕吐的疗效相关。这种治疗矛盾说明需要对5－HT3受体拮抗剂进行更深入地研究，与此同时也需寻求防治5－HT3受体拮抗剂所致便秘的更好解决方案。

3.2 5－HT3受体拮抗剂所致便秘的中医中药治疗在中医中药治疗方面，王才琴等［34］的补中益气汤加味，任志兵等［35］的增液承气汤，徐静等［36］的芪枳三仁汤，杨峰等［37］的济川煎加减，朱宝龙等［38］的化疗通便方，付舰等［39］的润肠通便方都是有效防治5－HT3受体拮抗剂所致便秘的中药汤剂。目前临床防治5－HT3受体拮抗剂所致便秘的中药汤剂多是以中药经典方剂加减而成，加之辨证论治是中医认识和治疗疾病的基本原则，是中医学对疾病的一种特殊的研究和处理方法。因此，中医中药在有效防治便秘的同时，随症加减、因人而异的治疗方法能更好地解决临床实际问题，尤其是西药会引起治疗上的矛盾时，中医中药的优势得以突出，这就急需对中医中药进行更加深入的基础药理学研究和临床研究，为中医中药防治5－HT3受体拮抗剂所致便秘提供更多的可靠证据。

3.3 5－HT3受体拮抗剂所致便秘的其他治疗方法5－HT3受体拮抗剂所致便秘采取通便药物如润滑性泻剂、渗透性泻剂、刺激性泻剂、促动力剂、微生态制剂也可。其他综合治疗方法也并不少见。冀孟菊等［40］对病人进行饮食行为指导，如大量饮水、多食水果可降低化疗后便秘的发生，又如赖娟红等［41］提出饮用酸牛奶也可预防肿瘤化疗患者便秘，多食膳食纤维也增加排便［42］。另外大量研究资料证实:心理护理、建立良好排便习惯、按摩、中药贴敷、针灸、耳穴按压、穴位埋线、灌肠等也是防治各种便秘的有效治疗方法，均可以尝试性地用于防治5－HT3受体拮抗剂所致的便秘。

4 结语

5－HT3受体拮抗剂所致便秘是肿瘤患者治疗过程中常见的不良反应，不仅降低肿瘤患者的生活质量，也与心脑血管疾病、自身中毒、肛周感染、腹疝等的发生有关。目前，尚缺乏特异性防治5－HT3受体拮抗剂所致便秘药物，临床上多采取广谱的防治便秘的药物，但有些药物疗效不稳定，长期大量应用泻剂后易引起腹痛、电解质紊乱、结肠黑变病等不良后果及产生严重的药物依赖，这反而会加剧便秘或带来更多不良后果。因此，对于5－HT3受体拮抗剂所致便秘的中西医结合治疗需实现优势互补，其中中医药防治5－HT3受体拮抗剂所致便秘不失为一种安全、有效的治疗手段。

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Advances related constipation about 5 HT3receptor antagonists

Wang Xiaoli，Zhao Chunni
(Southwest Medical University，Luzhou 646000)

As a powerful anti－emetic agent，5－HT3receptor antagonists are commonly used in cancer patients during chemotherapy antiemetics，5－HT3receptor antagonists are commonly used in pateints with cancers to prevent vomiting caused by chemotherapeutic drugs．However，constipation induced by 5－HT3receptor antagonists brings both mentaland physical damages to the patients．Currently，no effective chemical drug has been used to prevent and treat 5－HT3receptor antagonist－induced constipation．Traditional Chinese medicine was found to be effective in the treatment of such constipation，worthy of being further studied and promoted．In this paper，we reviewed the advances in this field to provide a valid reference for prevention and treatment of 5－HT3receptor antagonist induced constipation more effectively．

5－HT，5－HT3receptor antagonist，constipation，chemotherapy，tumor

R975+．4

A

1006-5687(2016)03-0054-04

2016-04-03

*通讯作者:赵春妮，E－mail:543361074@qq．com。