外阴营养不良的病因探讨及中西医结合治疗进展

范红伟，郝国荣，李清雪，白凤楼

(河北省石家庄市第四医院，河北 石家庄 050011)



综述

外阴营养不良的病因探讨及中西医结合治疗进展

范红伟，郝国荣，李清雪，白凤楼

(河北省石家庄市第四医院，河北 石家庄 050011)

[关键词]外阴营养不良；病因；中西医结合疗法

外阴营养不良在不同时期有多种不同命名，如外阴白色病损、外阴白斑或外阴白色病变等，其主要的特征是女性外阴皮肤和黏膜组织发生色素改变和变性的一种疾病。外阴营养不良这一称谓是由1975年国际外阴疾病研究协会(ISSVD)命名的。外阴营养不良按照病理类型分为3种：外阴鳞状细胞增生型、硬化性苔藓型和混合型。本病以外阴奇痒为主要症状，严重影响患者生活质量，晚期常伴有外阴瘢痕萎缩、阴道口狭窄、同房疼痛等，甚至癌变，此病发病机制至今尚不明确，虽治疗措施较多，但治疗效果欠佳。近些年众多学者从不同角度探讨外阴营养不良的病因，研究逐步深入到基因水平。下面对其病因研究进展及中西医结合治疗情况作一论述。

1病因研究

1.1细胞增殖与凋亡平衡失常机体为满足生命活动的需要必须要求细胞增殖过程中组织与细胞的彼此协调，只有满足此要求，机体结构和生理功能才能处于动态平衡中。如果增殖与凋亡平衡出现失常，相关疾病随之而发生[1]。李广太等[2]研究证实cyclinD1和P16是调节细胞增殖的重要因子，外阴营养不良的产生机制之一可能就是两者间的平衡状态被打破。另外，刘海莉等[3]研究发现P53基因蛋白在正常皮肤组织中无表达，而在外阴营养不良各型中均有表达。杨树君等[4]研究发现fas/apol-1在外阴营养不良中呈阳性表达，Fas/FasL及其介导的细胞凋亡可能与外阴营养不良有关。

1.2表皮、真皮细胞及血管损伤近些年不少学者通过对外阴营养不良的超微结构的研究发现：在外阴营养不良患者普遍存在真皮微小血管痉挛，真皮与表皮交界模糊，基底细胞萎缩，血管内皮细胞浆内的粗面内质网扩张，高尔基体和线粒体变性，上述超微机构的改变直接导致了局部组织的微循环和胶原纤维生成障碍，从而进一步导致了表皮内细胞发生程度不同的病变。高建宏等[5]发现血管内皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子在外阴营养不良组织中表达降低，提示局部组织神经微血管功能障碍可能是外阴白色病变的相关因素。

1.3免疫功能异常研究发现，10%外阴硬化性苔藓合并自身免疫性疾病，如甲状腺功能疾病(甲亢、甲减)、糖尿病、白癜风等[6]。勾美图[7]发现局部应用胎盘多肽通过增加细胞免疫功能，增强巨噬细胞活性，对治疗外阴营养不良可取得良好疗效。

1.4性激素受体的改变余春燕等[8]研究发现外阴营养不良患者体内性激素受体均有不同程度降低，包括：雌、孕激素受体(ER、PR)及雄激素受体(AR)。其中硬化性苔藓患者体内性激素最低，为丙酸睾丸酮治疗硬化性苔藓提供了依据。Sider等[9]通过研究未产妇与经产妇外因硬化苔藓发病的差异性，结果证实未产妇外阴硬化苔藓发生危险性比经产妇低。Friedrich等[10]通过对比硬化性苔藓患者与正常人血浆中二氢睾丸酮水平的差异，发现在硬化苔藓患者血浆中二氢睾丸酮水平低于同龄的正常人，这一结果也适用于多产期和绝经期妇女，所以产次增多是导致外阴白色病变的危险因素。研究表明，正常人血中黄体生成素(LH)水平明显高于外阴白色病变患者，这一机制可能与体内黄体酮激素在妊娠期间保持在较高水平，通过负反馈机制反馈性的抑制LH分泌有关。郑艾等[11]通过对混合型、增生型外阴白色病变研究发现，病变组织中的孕激素受体含量明显高于正常外阴组织，所以进一步可以推测出外阴白色病变与组织中的孕激素的变化有一定的关系，这一机制也正好解释了产次增多导致患者体内孕激素升高，而增加了外阴白色病变的危险性。

1.5人表皮生长因子褚艳侠等[12]研究表明，外阴营养不良组织中人表皮生长因子(EGF)明显高于正常人外阴组织，从而提示外阴营养不良发病可能与EGF含量升高及其功能失调有一定关系，通过进一步研究证实，EGF含量的变化可为外阴营养不良的预后提供重要信息。

1.6自由基损伤自由基产生以后可以直接对皮肤中的蛋白质、核酸、脂肪等生物大分子进行强氧化性损伤，从而破坏皮肤组织的生理结构，干扰正常的新陈代谢，从而导致外阴营养不良。中国医科大学通过应用谷胱甘肽及SOD膏治疗外阴营养不良取得了良好疗效[13]，亦从另一个方面证明外阴营养不良的发生和自由基损伤有关。

1.7遗传因素人组织相容性抗原HLA主要参与人类免疫应答遗传的控制。有关报道表明，硬化苔藓患者HLA-B40阳性率较高。近年研究发现，硬化苔藓患者的HLA-DQ7呈阳性[6]。外阴白斑的发生不限年龄，在各个年龄段都可能出现，幼年期、青春期、更年期和老年期都有案例，但其中中老年者居多，对于那些幼年期就出现病症的患者来说，很有可能就是因为基因遗传造成的，而遗传引起的外阴营养不良主要是以萎缩型为主的。

1.8其他因素如易紧张或易怒者、喜辣食者、产次增多等亦是外阴营养不良的主要危险因素。孟炜等[14]通过研究发现并提出肾上腺皮、髓质激素、甲状腺激素、退黑激素、去甲肾上腺素等均具有减弱黑色素作用，从而使白斑扩大。精神紧张与焦虑会引起交感神经兴奋，肾上腺皮质激素分泌增多，从而会加重外阴白斑的进展。辣食可刺激交感神经，引起肾上腺皮质激素分泌增多，其机制与紧张、焦虑者出现体内激素分泌变化情况相似。

1.9炎症因素经常患阴道炎或尿道炎者是外阴营养不良病变的危险因素。一般认为，炎症与修复总是伴随在外阴营养不良的疾病全过程。反复的炎症、修复刺激，导致皮肤黏膜角质层增厚，同时，组织在炎性渗出及分泌物浸渍下会发发生水合作用，该水合作用会进一步导致外阴白色斑块的生成。唐华等[15]经过10多年的临床观察发现，女阴炎性疾患与营养不良性疾病有显著相关性，如伴有尿道炎或阴道炎的妇女，发生外阴白色病变的危险性比没有尿道炎或阴道炎的患者分别增大11.02或6.74倍。

1.10中医认识及分型外阴营养不良在祖国医学中属于“阴痒”“阴疮”等范畴。《素问·金匮真言论》曰：“北方黑色，入通于肾，开窍于二阴，藏精于肾。”《灵枢·经脉》曰：“足厥阴之脉，入毛中，环阴器。”《素问·厥论》曰：“前阴者，宗筋之所聚，太阴阳明之所合也。”郭月季等[16]根据中医证候鉴别诊断学、中医症状鉴别诊断学，将本病分为4大证型:①肝肾阴虚证,症见阴部刺痒，夜间为重，外阴萎缩，视物昏花，腰膝酸软，眩晕耳鸣，咽干口燥，五心烦热，颧红盗汗，尿黄便干， 舌红少苔或无苔，脉沉弦细数；②血虚风燥证,症见外阴皮肤变白，干燥无光泽，有皱裂，面白无华，心悸失眠，肢体麻木，皮肤干涩粗糙，舌淡红苔干，脉细或细数；③肝经湿热证,症见局部灼热痛，带下黄臭且多，阴部皮肤黏膜粗糙、皱裂，伴色素减退、红肿而痒，抓破处流黄水，口苦胁痛，身困重，小便淋浊，舌苔黄腻，脉濡数或弦数；④肾阳虚证,症见外阴皮肤变白，萎缩与增厚粗糙相间，形寒肢冷，面色晄白，小便频数，余沥不尽或小便不利带下清稀，舌质淡胖而有齿痕，脉沉迟细弱。

2治疗方法

外阴营养不良发病机制至今尚不明确，多年来临床医师为解除患者病痛，尝试了各种治疗方法，主要包括中西医结合、内外同治等方法。中医治疗主要侧重于辨证论治，病变脏腑多以肝、脾、肾为主。中医外治法的治则主要体现在清热除湿、祛风止痒，并配合针灸、穴位注射等治疗方法。主要疗法可概括为：物理联合疗法(超声聚焦疗法、微波联合中药、He-Ne激光疗法、高压氧疗法)、药物疗法(西药如激素、抗病毒、免疫调节剂，中药如外用、内服、内外联合，中西医结合治疗如中西药联合、内外联用、药针灸并用治疗)、外科手术疗法等。上述各种治法在外阴营养不良病变的治疗中均取得了较满意的疗效，尤其是几种疗法的联合应用，效果更佳。

2.1物理联合疗法

2.1.1外阴超声聚焦治疗外阴超声治疗的机制是利用超声能量的化学、机械和热效应沉积到病变组织处，从而改善局部微循环和神经末梢的营养状况，通过上述作用对组织生长的微环境进行了改善，为组织细胞修复、再生创造了良好的条件[17]。我院采用硬膜外麻醉或静脉全麻下，对患者病变区进行超声聚焦治疗(仪器选用的是海扶公司CZF-1型妇科超声治疗仪，治疗选择模式为连续直线扫描照射，频率10.25 MHz，功率4.05 W，时间15～25 min)。此方法治疗准确性高，安全、无创，通常治疗1次，多数患者症状可缓解，但仍有复发风险，个别患者必要时需二次治疗。

2.1.2微波联合中药治疗微波照射可以利用其良好的组织穿透性及温热效应直接改善局部组织的微循环，促进组织及细胞的新陈代谢，从而提高细胞活性及增强其再生能力。徐秀文等[18]报道，微波联合复方蛇脂软膏治疗外阴营养不良，治愈率可达86%。

2.1.3He-Ne激光联合药物治疗He-Ne激光可以改善机体免疫系统功能，降低神经兴奋性，从而改善局部微循环，促进血液流通，增强巨噬细胞功能而抗炎。在激光治疗同时，局部辅以维生素E外涂，可起到滋润、改善皮肤营养，促进局部组织修复，达到标本兼治的目的。沈石烂等[19]报道采用He-Ne激光进行局部照射(仪器选用HzNSO-2型激光器，波长632.8 nm，输出功率30 mW，距离50 cm，光斑直径10 cm，照射时间25 min)。，取得了良好的效果。

2.1.4高压氧治疗高压氧治疗该病主要通过以下四个方面发挥作用[20]：①改变血液中的储氧方式， 改善局部的营养状态，纠正蛋白质激素-抑素的水平，从根本上控制了外阴营养不良的发生;②提高血氧含量，改善微循环，减轻组织淤血状态，从而缓解临床症状;③促进上皮组织毛细血管及胶原纤维的生成与再生，从而加速局部损伤的修复;④使机体的免疫功能收到抑制，故可减轻变态反应对机体的进一步损伤。

2.2药物疗法

2.2.1激素治疗肤轻松、氢化考的松等皮质激素类药物的软膏或霜剂对增生型女阴炎有效。国内外多数人对硬化苔癣型患者主张使用2%丙酸睾丸酮油膏。上述激素类药物局部应用不仅止痒效果确切，在某些病变患者中还可以使患处皮肤恢复正常。虽然激素效果较佳，但是长时间局部应用后，也会出现局部皮肤变薄、萎缩等不良反应。因此，在临床应用中，激素类药物一旦起到止痒效果就应该逐渐减量，直至1周1次以最小量维持。幼女患本病者，随着年龄的增长及体内激素水平的改变，到青春期时病情多可自行好转或完全消失，因此其治疗目的主要是止痒，可采用1%氢化考的松软膏局部涂抹，如无效时，可短期使用丙睾油膏。病理类型为混合型者，常采用上述药物混合或交替使用，但要预防激素不良反应。

糖皮质激素治疗外因营养不良的作用原理主要是其可抑制结缔组织增生及细胞内溶酶体释放，从而保护组织免受损伤；还可以促进皮肤蛋白分解，使增厚的皮肤逐渐变薄，所以可用于治疗局部瘙痒及抗炎性反应。Ayhan等[21]曾有286例外阴营养不良激素治疗的报道，外阴鳞状细胞增生型应用糖皮质激素治疗，6个月有效率可达92.7%，应用丙酸睾丸酮治疗硬化性苔藓型，6个月有效率为87.5%。Mahmud等[22]调查研究发现，激素治疗可以使病变的外阴营养不良组织向正常的组织转归，且持续用激素局部治疗的病人无恶变的发生，所以应用糖皮质激素局部治疗外阴营养不良是可靠的最佳方法，但长期应用激素仍不可避免的会导致真皮萎缩，这是需要加倍关注的严重副总用之一。

2.2.2抗病毒药物治疗Tkachuk[23]研究发现外阴营养不良与病毒感染有关，其报道的67例外阴营养不良病例，应用抗病毒药物综合治疗，有效率达98%，效果满意。

2.2.3免疫调节剂治疗张小平等[24]通过观察外阴营养不良患者治疗前后的局部免疫复合物及相关酶学的变化发现，通过应用免疫抑制剂可以起到减轻免疫损伤、减轻炎症反应、缓解营养障碍，从而改善该病的临床症状、提高缓解率及治愈率。蔡知天等[25]用免疫制剂加中药苦参提取液制成的复方制剂，方法采用在病变区皮下多点注射治疗外阴营养不良患者，取得了良好的疗效，总有效率100%。张居敏等[26]通过对比白介素-2局部封闭治疗和局部涂复方氟米松软膏治疗外阴硬化性苔藓2组患者的疗效，结果显示白细胞介素-2治疗组患者72例，治愈率77.8%，有效率94.4%，明显优于复方氟米松软膏组。Assmann等[27]采用FKS 06局部用药治疗1名各种治疗无效的硬化性苔藓患者6周，最终患者症状和体征得到明显改善，且并未出现皮肤真皮萎缩等严重副作用。饶宁莲等[28]采用病变处皮内注射胎盘多肽的方法治疗该病，发现治愈率(症状完全消失，组织恢复正常)可高达78.7%，有效率高达100%。胎盘多肽作用机制主要是通过提高组织细胞的免疫调节功能，增加局部血管、神经的营养，而发挥愈合溃疡，恢复皮肤弹性，缓解患者症状的作用。

2.2.4外用中药刘莉萍等[29]用祛斑止痒液和糖皮质激素对比研究发现，祛斑止痒液湿敷联合红外热导治疗外阴营养不良90例，其中治愈41例，显效23例，有效18例，治愈率45.6%，总有效率90.0%，结果明显优于激素治疗组。祛斑止痒液组方：赤芍、苦参、牡丹皮、制香附、蛇床子、地肤子、防风、肉苁蓉、木贼草、淫羊藿、雄黄、冰片。 中药坐浴治疗本病治则以活血祛瘀、清热利湿、祛风止痒为主。关于外洗基本方剂，国内各大医院结合自己的实际尝试了多种方法，均取得了不错的效果。有代表性的包括：南方武汉医学院以清热利湿为主的组方(野菊花、苦参、黄柏、白鲜皮)，北方山东医学院活血祛瘀、祛风止痒为主的组方(川椒、紫草、仙灵脾、蛇床子、苦参、土茯苓、艾叶、荆芥、防己、黄柏)[30]。以上方剂可根据南北人群不同体质辨证论治的实际情况加用丹参、当归、白藓皮、补骨脂、莪术、三棱等熏洗外阴，每日2次，效果更佳。

2.2.5内服中药祖国医学对外阴营养不良的治疗原则主要概括为补肾、活血、养血、祛湿和止痒。北京中医药大学治疗硬化苔藓型营养不良立方以养血补肾、活血止痒为主，组方：何首乌9 g，益母草15 g，女贞子、麦冬、覆盆子、元参、丹皮、旱莲草各9 g，白鲜皮、丹参、黄芪各60 g，皂角刺、桃仁、赤芍、僵蛹、刺蒺藜各30 g，木香15 g，上药研末炼蜜丸，每丸9 g，日服3丸；治疗外阴萎缩立方以活血补肾、滋阴止痒为主，组方：女贞、枸杞、覆盆子、元参、桑葚、首乌、寸冬、免丝、丹皮、坤草每日1次；治疗非典型增生立方以清热祛湿为主：组方为：用半枝莲、山豆根、白花蛇舌草、公英、双花、草河车、白术等每日1剂治疗。杨家林[31]从滋阴补肾、养血止痒立法，采用归芍首乌左归饮治疗外阴营养不良64例，显效率60.94%，总有效率95.31%。组方：淮山药15 g、生地10 g、山茱萸10 g、白芍15 g、当归10 g、茯苓10 g、首乌24 g、枸杞子10 g。服法：1剂药水煎3次，日服3次，连服2 d，停药1 d。1月服药8剂，1个月为1个疗程，一般治疗3～6个疗程。张丽梅[32]从滋补肝肾、养血止痒立法，选用左归丸合二至丸加减，具体组方如下：菟丝子15 g、女贞子15 g、熟地30 g、山药20 g、枸杞15 g、山茱萸15 g、牛膝15 g、鹿角胶15 g、旱莲15 g。治疗外阴营养不良患者11例，基本治愈7例(63.64%)，显效3例(27.27%)，有效1例，总有效率100%。治疗3个月后患者血清T淋巴细胞亚群检测CD4/CD8的比值，趋于正常人体的比值，水平较治疗前显著增高(P<0.01)。

2.2.6内服、外用联合用药张文英等[33]采用内服、外洗、外涂等联合用药的方法，连续治疗外阴营养不良50例3个月(病理分型：增生型10例，萎缩型12例，混合型28例)，(临床效果：痊愈29例，显效13例，有效8例，总有效率100%)。内服中药组方如下：当归15 g、黄芪30 g、熟地黄15 g、白芍药20 g、山茱萸肉20 g、白蒺藜10 g、玄参10 g、何首乌10 g、蛇床子10 g、蝉蜕10 g等；外洗中药组方如下：蛇床子15 g、地肤子15 g、白鲜皮15 g、苦参15 g、蝉蜕15 g；外加2%丙酸睾酮软膏外涂患处。张艳等[34]采用内服祛白冲剂，外用祛白洗剂坐浴，外涂消白灵膏，治疗外阴营养不良患者160例，有效率94.38%，明显优于单纯予0.05%氯倍他索软膏外涂治疗鳞状细胞增生型、单纯予0．5%丙酸睾酮鱼肝油膏外涂治疗硬化苔藓型、单纯予0.025%肤轻松软膏及2%丙酸酮软膏交替外涂治疗混合型三组患者。

2.2.7中西药联合治疗马新方等[35]采用激素联合补益肝肾，滋阴止痒的方剂治疗30例外阴营养不良辨证为肝肾亏虚型，其中痊愈1例，有效12例，显效8例，总有效率100%。中药组方：覆盆子12 g、女贞子12 g、枸杞子l 2 g、菟丝子12 g、麦冬12 g、玄参12 g、益母草15 g、丹皮9 g、桑葚子15 g、首乌15 g。痒甚加白蒺藜12 g；夜寐欠安加合欢皮、首乌藤各15 g；外阴灼痛者加黄柏、知母；局部溃烂者加白芨、土茯苓，带下量多者加薏仁、苍术；外用黄体酮20 mg、丙酸睾酮25 mg、普罗雌烯乳膏15 g、地塞米松磷酸钠5 mg混匀后的药膏涂抹患处。张荣华[36]治疗外阴营养不良患者102例，治愈97例，有效5例，总有效率100%。方法如下：增生型外阴营养不良者予1%氢化可的松软膏外涂；硬化苔藓型予鱼肝油软膏外用；混合型不用外用药物。所有患者均口服维生素C片、维生素AD及复合维生素B，同时配合中药治疗，选择口服及熏洗中药。口服方剂：赤芍、生地、知母、当归、黄芪、木香、党参、泽泻、黄柏、射干、桂枝、麦冬、珍珠母、甘草。熏洗方剂：白矾、苦参、地肤子、覆盆子、鹿衔草、地锦草、莪术等。

2.2.8外用中药联合针灸治疗实践证明针灸辅以外用中药联合治疗，比中药口服简单，易接受，不用考虑口服中药的内科合并症如糖尿病、胃肠疾患等。肝肾阴虚型可选用四物汤合滋补肝肾之品，组方：当归12 g，赤白芍、生熟地、女贞子、旱莲草、柏子仁、黑桑桩、炒白蒺藜各15 g，川芍、何首乌各10 g全蝎3 g。刘娟等[37]对40例患外阴硬萎性苔藓的患者进行针刺联合中药熏洗治疗本病，治疗有效率达100%。针刺取穴如下：主穴阴阜、横骨、曲骨、阿是穴，配穴三阴交、阴陵泉、血海、太冲、会阴、中极、阴廉、下骼、蠡沟等。中药熏洗方如下：土茯苓、蛇床子、苦参、紫花地丁、野菊花、鱼腥草、清薇花、淫羊藿、细辛、鹿晗草、川柏、白芷、生蒲黄、防风。

2.3手术疗法近些年随着人们生活水平提高，对疾病认知程度的改变，人们越来越注重手术并发症影响的术后生活质量，所以大家一味追求手术范围的缩小及微创治疗，笔者临床观察发现对外阴营养不良的治疗只要切除病变部位足矣，但术后仍有复发风险，所以只有当外阴病理提示细胞异型性才考虑手术治疗。

3小结

外阴营养不良是外阴的一种慢性损伤性疾病，给患病女性带来了巨大的精神及躯体痛苦，更甚者以至于影响到家庭和社会的和谐。发病机制虽至今并未明确，但可能是多种因素共同作用的结果。超声聚焦疗法、微波联合中药、He-Ne激光疗法、高压氧疗法、激素、抗病毒、免疫调节剂、外用、内服、内外联合应用中药、中西药联合、内外联用、药针灸并用治疗、外科手术疗法等仍广泛应用于临床，上述疗法均有较好的效果。手术治疗这种有创操作不应作为首选，应依据患者的病情、经济状况、随访条件，为患者提供经济、可靠、且容易接受的最佳治疗方法。在上述治疗方法中，中西医结合治疗联合物理疗法具有价格低廉、依从性好、疗效显著、复发及癌变率低的优势，能有效地解除患者的痛苦，值得广泛推广。但是，目前中西医结合治疗尚缺乏系统性及深入性研究，中西医结合工作者对本病的病因、病机以及疗效评价，尚未形成全国统一的规范标准。因此，广大医务工作者需要更加深入的研究，通过大量实验数据支持阐明该病的发病原因，为优化治疗方案及研制出更加有效的新的剂型而努力。

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[通信作者]白凤楼，E-mail:fhwgg001@126.com

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.23.039

[中图分类号]R711

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)23-2615-05

[收稿日期]2016-04-25