亨廷顿舞蹈病一家系报道



亨廷顿舞蹈病一家系报道

王一楠1，李君2，吴杰2，鲍跃1，于滋润1，南善姬2*

(1.吉林大学第二医院 神经外一科，吉林 长春130041；2.吉林大学第二医院 神经内科，吉林 长春130041)

1临床资料

先证者(Ⅱ2)男性，63岁，因认知功能下降8年，四肢多动2年于2014年1月就诊本院。患者8年前出现记忆力下降，不能胜任工作，后逐渐加重，并出现计算力下降、理解力降低，反应迟钝。病程中有入睡困难、焦虑、暴躁易怒。2年前患者出现双手扭动，并逐渐加重，发展为四肢舞蹈样不自主扭动，并伴有饮水呛咳、吞咽困难。神经系统查体：意识清楚，言语流利，记忆力、计算力、定向力均减退，反应迟钝，软腭上抬无力，咽反射减退。四肢可见舞蹈样不自主运动。指鼻试验、跟膝胫试验欠稳准。全身感觉检查正常。四肢腱反射正常，病理反射未引出。简易智能精神状态检查量表(Mini-Mental state examination，MMSE)：10分(定向力6/10分，记忆力0/3分，注意力及计算力1/5分，回忆能力0/分，言语能力3/9分)。1年前行头部CT示脑萎缩。该家系4代14例中有3例出现明显的临床表现。先证者的父亲(Ⅰ2)约60余岁发病，肢体舞蹈样不自主运动明显，疾病后期不能下床行走，最终因肺部感染死亡。先证者同父异母的妹妹(Ⅱ4)约30岁发病，出现四肢舞蹈样不自主动作，50岁死亡，病程20年。先证者的儿子(Ⅲ3)，40岁，出现记忆力下降1年，无肢体扭动。家系系谱图见图1。经患者及家属同意，采集先证者和先证者儿子的外周抗凝血5 ml，进行IT15基因检测，具体检测方法见参考文献[1]。检测结果为：①先证者(Ⅱ2)IT15基因检测显示CAG重复拷贝数为19/45，确诊为HD；②先证者的儿子(Ⅲ3)IT15基因检测显示CAG重复拷贝数为19/22，未达到基因诊断标准,见图1。

图1　亨廷顿舞蹈病家系系谱图

2讨论

亨廷顿舞蹈病(Huntington disease,HD)是一种最常见的慢性进展性遗传性神经元变性疾病，遗传方式为迟发型常染色体显性遗传。1872年George Huntington首次对HD进行了描述，并指出其具有遗传性，并以他的名字命名该病，后逐渐被人们所认识并进行深入的研究。HD是由于位于染色体4p16.3的IT15(interesting transcript15)基因上CAG重复序列异常扩增编码产生一种含有异常扩增的谷胺酰胺(poly-Q)致病蛋白所致，CAG重复拷贝数≤27个时为正常等位基因，个体正常；在27-35个时为可引起突变的等位基因，个体不会发病，但在减数分裂时不稳定，易发生扩展突变，使其后代患病，尤其是父系遗传时；在36-39个时为不完全外显的HD等位基因，个体可能发病也可能是携带者；≥40个时为完全外显的等位基因，携带个体必然患病。CAG重复数与发病年龄呈负相关，即CAG重复数越多，HD典型症状出现的越早。CAG重复数也会影响疾病的进展，即CAG重复数越多，病情进展越快，同时研究还发现CAG重复数也影响着HD患者的临床表现， CAG重复数最常见为40-50个，多在成人发病，患者临床上可表现为经典的“三联征”，而当CAG重复数大于50个时，多在青年发病，患者临床上可无运动障碍而癫痫的发生率增加[2]。IT15基因在世代的遗传过程中不稳定，可出现遗传早现的特点，尤其是父系遗传时，在由父亲向后代传递时会出现CAG重复序列次数序列大幅度扩增的倾向，即子代CAG重复序列数较上一代增多，可导致致病基因的致病性进一步增强，即后代的发病年龄逐渐提前、病情逐代严重及总病程时间逐渐缩短。HD临床上主要表现为运动障碍、精神症状及认知功能障碍“三联征”，HD患者的精神症状及认知功能障碍多先于运动障碍出现[3]，运动障碍表现为舞蹈样不自主运动，为HD特异性的临床特征。本例家系的先证者(Ⅱ2)经基因检测确诊为HD，其首先表现为认知功能障碍：记忆力下降、计算力下降、理解力下降，并伴有精神障碍：焦虑、暴躁易怒，后逐渐出现运动障碍，与大部分研究报道一致，即HD患者认知功能障碍及精神症状多早于运动障碍出现。先证者的儿子(Ⅲ3)，40岁，仅出现记忆力下降，无精神症状，无肢体扭动，基因检测未达到诊断标准，但有研究[4]报道1% HD患者IT15基因检测显示为阴性，故针对Ⅲ3应长期随访，观察其症状发展。

参考文献：

[1]张宝荣，殷鑫浈，夏昆,等.舞蹈病家系临床、影像学特征及基因突变分析[J].中华神经科杂志,2005,38(11):686.

[2]Wexler NS,Lorimer J,Porter J,et al.Venezuelan kindreds reveal that genetic and environmental factors modulate Huntington’s disease age of onset[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2004,101(10):3498.

[3]Stout JC,Weaver M,Solomon AC,et al.Are cognitive changes progressive in prediagnostic HD[J].Ogn and Behav Neurol,2007,20(4):212.

[4]Cao GN,Bao XH,Lu HM,et al.Clinical characteristics of Hun-tington disease in two pedigrees and analysis of expanded CAG trinucleotide repeat[J].Beijing Da Xue Xue Bao,2011,439(2):163.

(收稿日期：2014-12-24)

文章编号：1007-4287(2016)01-0130-02

*通讯作者