头孢曲松钠结晶工艺研究进展探析

石刚

哈药集团制药总厂 150000

头孢曲松钠结晶工艺研究进展探析

石刚

哈药集团制药总厂 150000

头孢曲松钠作为头孢菌素类抗生素的一种，在抗菌药物里面扮演着重要的角色。对此，本文主要对头孢曲松钠的基本现状进行分析，并对其制备工艺及其不同环境下对产品带来影响的现象进行研究，从而对头孢曲松钠结晶工艺研究在未来领域中的发展做出了展望，笔者依据多年经验提出合理化建议，提供给相关人士，供借鉴。

头孢曲松钠；结晶工艺；分析

由于头孢曲松钠属于国家的基本药物之一，和其他头孢菌素比较有着较多的优势，如较好的抗菌效果、较强的稳定性能等，在我国相关领域得到了较多的认可。当前，我国头孢曲松钠有着较高的成本，而产品具有的纯度、澄清度等有关指标和国外同种类产品之间存在较大的差异性，诸多厂家所生产出来的头孢曲松钠已经不能满足当前药典的有关标准，而仅仅当作原料进行销售。其根本原因主要是由于头孢曲松钠的生产需要不断提高，依据这种现象，本文主要着重描写头孢曲松钠的制备工艺，并提出合理化的展望。

1、头孢曲松钠的发展现状

头孢曲松钠，又称头孢三嗪，化学名称为(6R,7R)-7-2[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酞]氨基]-8-氧代-3-[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫代-1氮杂双环〔4.2.0]辛-2-烯-2-羟酸二钠盐三倍半水合物，本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭无味，易溶于水，微溶于甲醇，几乎不溶于乙醚。

头孢曲松钠是新型、长效、广谱的第三代半合成头孢菌素类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥杀菌作用，对绝大数革兰阴性菌和阳性菌均具有高效抗菌活性，是目前国家批准的22种临床应用的头孢类抗生素制剂品种之一。

2、头孢曲松钠的制备工艺

由头孢曲松钠的结构式可以看出，它是由 7-氨基头孢烷酸(7-ACA)母核，硫代三嗪杂环和氨噻肟侧链酸三部分构成，故该品可以看作是由7-ACA分别与后两者缩合而得，这也就使得在理论上头孢曲松钠有两条经典合成工艺路线:第一条是以7-ACA为原料，先进行7位氨噬厉杂环N-酞化反应，再进行3位三嗦杂环取代(简称“先7位后3位”)；第二条是以7-ACA为原料，先经3位三嗪杂环取代，再进行7位侧链氨噻肟杂环的N-酞化反应(简称“先3位后7位”)。“先7位后3位”的合成路线是一条经典的反应路线，具有简洁方便的特点，在理论上无懈可击，但在实际应用中存在许多缺点。该工艺实际上是以头孢噻肟为原料，即7-ACA先在C-7位与氨噻肟杂环缩合成头孢噻肟，再在C-3位与三嗪杂环缩合，但由于先上7位侧链后头孢的空间位阻增大，使得3位的缩合反应十分困难，常常要借助如三甲基硅碘(Me3SiCH2I)、碘化钾(KI)之类比较昂贵的催化剂，并且产品质量不易控制、收率低，合成成本较高，仅适合于生产头孢唆肪的工厂作不合格产品的再生利用，除此之外一般意义不大。因此，“先3位后7位”的合成路线是目前国内外工业化生产的首选工艺，它是以7-ACA为原料，先在C-3位与三嗓杂环缩合成 7-ACT,再在C-7位与氨噻肟乙酸进行酰化。目前C-7位酰化反应主要有酰氯法、活性磷脂法、活性硫脂法等。

3、影响头孢曲松钠质量的因素

3.1 溶析结晶温度

溶析结晶过程是一个复杂的多相传热、传质过程，温度是控制结晶成核和晶体生长的一个重要因素。温度升高，成核与晶体生长的速率都会升高，但工业结晶过程一般都会力图避免初级成核(如加入晶种，引人物理场等)。相关人员在盐酸大观霉素溶析结晶研究中也发现温度升高，产品的粒度增大。有机药物分子一般是热敏性的，温度升高也会加剧头孢曲松钠的降解，而且杂质分子也更易结晶析出，致使产品的纯度降低。另外。头孢曲松钠具有正溶解度。温度升高一般会导致结晶收率下降。因此，选择合适的结晶温度是头孢曲松钠结晶工艺优化的一个重要目标之一。

3.2 结晶母液初始浓度

溶析结晶过程中溶析剂加入点处的过饱和度水平很高，容易在瞬间产生大量初级晶核并形成聚集体，进而发生母液包藏现象，影响晶体产品质量(晶形、产品粒度分布、纯度等。结晶母液初始浓度越大，溶析剂加入点处的局部过饱和度也就越大，聚集越严重。对头孢曲松钠溶解度的研究发现，结晶母液初始浓度越小，结晶过程的理论收率越低，相同结晶设备的生产能力也越低。

4、总结

由于结晶属于科学和学科的结合体，在结晶的过程中所要控制的环节诸多，影响的因素也较为繁琐，结晶母液里面所含有的粒子粒度、具体的分布情况等都存在不确定性，往往随着时间而发生变化，和相应的流体力学、固液作用等都息息相关，从而促使结晶过程逐渐成为了诸多固态药物生产的一大难题。除了对上述材料分析操作因素影响产品品质以外，其他操作的基本要求也应当引起重视。相关人员还对结晶产品的洗涤、干燥环节等方面都会在某种程度上对产品质量带来影响。

除此之外，相关实验人员在溶析结晶的时候容易出现聚结的情况，将超声波等有关设备引进到实验场地，能够有效的将晶体所产生的聚结程度加以完善，从而将产品效率加以提升。由于头孢曲松钠在合成的过程中有着诸多的步骤，工艺路线比较长，等到结成晶体以后所具有的成本就变得相当繁琐，这样就需要采取精制纯化的形式带来一定的困难。因此，影响该物品的产品水平有着诸多的因素，相关研究人员在对创新的生产工艺进行研究的过程中，不但要对分离纯化方面所产生的因素进行分析，而且还需要对该药物在合成影响引起高度重视，为分离精制提供诸多的方便，同时也将产品的水平加以提升。与该药物热力学的有关研究进行对比，所产生的结晶研究没有较大的进展，这在一定程度上约束了该药物发展的脚步。

5、前景展望

因为药品拿到临床应用的过程中所产生的不良反应，除了与药品本身性质之外，还有可能和药品中存在的杂质有一定的联系。相关人员通过对β-内酰胺抗生素所产生的过敏反应进行了研究，通过实验可知由于抗生素所导致的过敏原因并不是药物自身引起的，而是和药物里面所具有的相关杂质存在密切的关系。因此，我国有关药典中已经对头孢曲松聚合物所存在的数量有了更明确的标准要求，简单的说应当大于百分之 0.8。除此之外，药品中溶剂残留的问题也在某种程度上受到了社会各界的高度重视。在我国记载的药典中对统溶剂残留物中的种类以及设定的要求进行了明确的规定，这就使头孢曲松钠的有关企业提出了更高的要求。

6、结语

总而言之，随着现代分析技术以及现代化设备的飞速发展下，通过不同的方式将结晶过程的基本理论知识以及规律进行了分析，从而促使相关研究人员研究结晶动力学提供了重要的依据，不断的创新、探索，在未来的发展道路上为工业结晶器的完善以及控制产品效率提供了重要的参考依据，推动我国经济建设的不断进步。

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TQ465

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1672-5018（2016）10-097-01