绝经后乳腺癌骨质疏松症病因病机探讨及中医防治策略

张卫红 殷玉莲 周 悦 陈红风

(上海中医药大学附属龙华医院乳腺科，上海 200032)

绝经后乳腺癌骨质疏松症病因病机探讨及中医防治策略

张卫红 殷玉莲 周 悦 陈红风

(上海中医药大学附属龙华医院乳腺科，上海 200032)

从中医基础理论和现代医学2个方面论述绝经后乳腺癌骨质疏松症的发病机制。中医学认为，绝经后乳腺癌骨质疏松症病位在骨，涉及多个脏腑，主要与肝、肾、脾相关。其病因复杂，病机主要以肝肾亏虚、脾虚血瘀为主，根据其病机治疗以补益肝肾、健脾活血为主。本文探讨绝经后乳腺癌骨质疏松症病因病机及中医防治方法。

骨质疏松；预防和控制；骨质疏松；病因学；乳腺肿瘤；并发症；中医药疗法

乳腺癌是危害女性健康的最常见的恶性肿瘤之一，且发病率呈逐渐上升趋势。近年来，乳腺癌的治疗不仅是手术结合放、化疗的传统治疗模式，还逐渐转化为个体化、多模式的综合治疗。在乳腺癌患者中，激素受体(hormone receptor，HR)阳性患者占很大的比例，其中雌激素受体(estrogen receptor，ER)阳性患者约占全部乳腺癌的60%～75%，孕激素受体(progesterone receptor，PR)阳性患者约占 65%[1]。对于HR阳性的乳腺癌患者，内分泌治疗为高度有效且适宜的治疗方式，使得该治疗方法无论在发展中国家还是发达国家均被广泛应用。而对于绝经后乳腺癌的内分泌治疗，芳香化酶抑制剂(AIs)逐渐占据主导地位。虽然AIs治疗显著提高了绝经后乳腺癌患者的无病生存率，但其所引起的骨代谢异常也影响了治疗的依从性，严重影响了患者的生活质量。故我们就绝经后乳腺癌患者骨质疏松症病因病机及中药防治策略综述如下。

1 骨质疏松症的中医病名及临床表现

骨质疏松症是现代医学病名，并非中医病名，而且在中医古籍中并无本病的明确记载，但根据其临床表现，可归为中医学骨痿、骨痹等范畴。最早可见于《内经》的有关该病症的记载。如《素问·痿论》曰 “肾气热则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿”。《素问·长刺节论》曰：“病在骨，骨重不可举，骨髓酸痛……病名曰骨痹。”临床上骨质疏松症患者基本都表现有腰背部的疼痛，部分患者可表现为手指、腕关节或髋、膝关节等全身骨骼关节的疼痛，病情严重的患者可伴有四肢的痠软无力、麻木或抽筋，甚至合并骨折的发生，骨折往往是患者首先发现和临床就诊的主要原因。

2 绝经后乳腺癌患者骨质疏松症的发生机制

绝经后女性的卵巢功能已经衰退，其体内雌激素主要来源于外周组织的雄激素通过芳香化酶的作用转化为雌激素，且随着年龄越大，体内雌激素水平进一步下降，骨骼失去了雌激素的保护作用，从而出现骨量的丢失，甚至容易引发骨折。研究发现自然绝经后骨密度每年下降1.9%[2]。对于乳腺癌患者而言，术后的辅助化疗后会引起继发性骨代谢异常以及骨质疏松的风险将会増加[3]。由于大多数的乳腺癌是激素依赖性肿瘤，癌细胞的生长受体内多种激素的调控，其中雌激素在激素受体阳性的乳腺癌发生发展中起着至关重要的作用，当雌激素和乳腺癌细胞上的雌激素受体结合之后会刺激乳腺癌细胞的增殖，并可能导致乳腺癌的复发转移，因此对于激素受体阳性乳腺癌患者，需要为期5年乃至10年的内分泌治疗。由于人体的肝脏、肌肉、骨、脂肪等外周组织中广泛存在芳香化酶，这种酶可以将机体的雄激素转化为雌激素，这是绝经后女性体内雌激素的主要来源，因此针对绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者，AIs已成为辅助内分泌治疗的首选药物，治疗要求减少经芳香化酶转化而来的雌激素，以达到阻断雌激素对乳腺癌的刺激，从而提高乳腺癌的生存获益，减少复发转移。研究发现人体的骨骼主要是通过雌激素的保护作用，使得成骨细胞和破骨细胞之间保持一个动态的平衡。因绝经后乳腺癌患者本身存在雌激素水平的下降，又经过化疗以及AIs的长期使用，在这样的双重治疗作用下，势必会进一步降低绝经后妇女体内的雌激素水平，以致成骨和破骨之间的平衡遭到破坏，骨的吸收多而形成少，造成骨小梁结构疏松化和骨量丢失加速，大大增加了这些患者骨质疏松症发生率和骨折发生的风险。大型的临床研究结果也表明，绝经后乳腺癌服用AIs后骨折和骨质疏松症发生率明显高于对照组[3]。国际多中心生物素标记(ATAC) 试验共入组9 366例患者，是一项评估绝经后乳腺癌患者随机接受阿那曲唑或三苯氧胺治疗的Ⅲ期对照研究，观察阿那曲唑及三苯氧胺内分泌治疗对骨密度(BMD)的影响以及骨折的发生率。随访68个月时，阿那曲唑组的骨折发生率为11%，而他莫昔芬组的骨折发生率明显低于阿那曲唑组，为7.7%，2组组间比较差异有统计学意义 (P<0.01)[4]。5年的内分泌治疗结束后继续随访6年和7年的BMD，结果发现阿那曲唑组腰椎骨中位BMD增加分别为2.35%(P=0.04)和4.02%(P=0.0004)，差异具有统计学意义(P<0.05)[5-6]。Bliss J M等[7]研究也显示, 三苯氧胺治疗2年后换用依西美坦治疗3年,骨折发生率为7.0%,明显高于三苯氧胺治疗5年的骨折发生率(4.9%)。Meta分析显示，使用阿那曲唑治疗 5 年后，腰椎和髋部BMD 分别降低 6.1%、7.2%；使用来曲唑治疗2年，两部位的BMD分别降低5.3%、3.6%;使用依西美坦治疗2年后，腰椎及髋部的BMD分别降低4.0%、2.0%[8]。许湘宁等[9]探讨AIs治疗的初期腰椎、髋部T值和骨代谢指标的变化，发现在接受 AIs治疗6个月后，腰椎及髋部T值有所降低(P<0.05)；骨形成标志物中骨钙素(BGP)、Ⅰ型原胶原氨基端前肽(PINP)较AIs用药前降低(P<0.05)；骨吸收标志物β-Ⅰ型胶原C-末端肽(β-CTX) 在 AIs 用药后升高(P<0.05)，在AIs治疗6个月后骨转换活动进一步增强。邢岩等[10]对103例接受AIs治疗的乳腺癌患者及100例同龄的三阴性乳腺癌患者进行腰椎(L1～4)、左侧股骨颈及左侧全髋的BMD测定，结果接受AIs治疗的患者3个部位的BMD 均显著低于对照组(P<0.05)，其中有67例(65.0%)被诊断为骨量减少，24例(23.3%)被诊断为骨质疏松症。

3 绝经后乳腺癌骨质疏松的中医病因病机

3.1 肾虚精亏，骨骼空虚为之本。 《黄帝内经》认为“骨痹”的病因当首责于肾虚。肾为先天之本，肾中精气的滋养可影响骨的生长发育和强劲衰弱，如肾精虚或肾气虚，则骨骼失养，肢体痿软无力。目前，大多数中医学者也认为绝经后乳腺癌骨质疏松症发生的病机以肾虚为主。生理上，肾为先天之本，肾主骨生髓藏精，肾精的盛衰直接影响了骨的强盛与衰弱。妇女至绝经年龄时正如《黄帝内经》中所描述的“七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭”，体内肾精衰少，骨髓化源不足，不能滋养骨骼而致骨髓空虚。复因绝经后乳腺癌患者接受AIs治疗所引起的雌激素水平进一步降低，加重了骨量的丢失和骨质疏松症的发生。从中医理论看，该病的发生是肾气渐衰，肾精不足，以致骨髓不充，骨失所养，而发为骨关节痛或痠软无力。由此可见，本病的病机关键是肾虚精亏，骨骼失养。李生强等[11]发现肾阳虚证与BGP基因多态性及雌激素受体基因多态性相关，提示骨质疏松症肾阳虚证可能与遗传基因存在关联性，这一观点也与中医学“肾为先天之本”理论相一致。基础研究也显示地附补肾颗粒可以提高实验大鼠血钙水平和BMD，同时可以降低骨吸收过程中的抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)水平(P<0.01),从而抑制骨高转换率[12]。

3.2 肝肾亏虚，筋脉失养为之本 生理上，肝藏血主筋，肾藏精主骨，肝肾同居下焦，精血可以互化，肝肾同源，荣衰相通。乳腺癌患者多因放、化疗的影响，导致气血阴阳的不足，如肝血虚则筋脉失养，肢体屈伸不利，筋骨运动失常，从而诱发骨关节疼痛或痠软无力。《临证指南医案·痿》曰：“夫痿证之旨，……盖肝主筋，肝伤则四肢不为人用，而筋骨拘挛。”《素问·上古天真论》曰:“七八，肝气衰，筋不能动……，形体皆极。”可见痿证与肝脏密切相关。张学娅等[13]认为骨质疏松症与肝肾亏虚密切相关。冯学烽等[14]观察补益肝肾法治疗骨质疏松症的疗效，结果显示与治疗前比较，治疗组BMD升高明显(P<0.05)；VAS评分降低较对照组更为显著(P<0.05)；血清降钙素、碱性磷酸酶均较治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.01)，与对照组比较，差异有统计学义(P<0.05,P<0.01)。

3.3 脾胃虚弱，骨骼失养为之本 中医学认为，“脾胃为后天之本” “脾合肌肉主四肢”。后天之本的脾主要功能是吸收水谷精微，是人体的气血化生之源，最后将气血津液输布全身滋养骨骼、肌肉。妇女至绝经后，脾气亏虚，脾失健运，气血生化不足，血不化精，日久也可引起肾精亏虚，骨骼失其滋养，从而导致骨质疏松症的发生。《脾胃论·脾胃胜衰论》曰:“脾病则下流乘肾，土克水，则骨乏无力，足为骨蚀，令人骨髓空虚。”也充分阐述了脾虚影响肾的功能，从而进一步诱发骨质疏松症的发生。这种脾虚引起骨功能异常的观点与现代医学中的营养缺乏性骨质疏松症相类似。现代医学认为，骨质疏松症是遗传因素和环境因素共同参与的多因素复杂疾病，其中遗传因素与中医的先天肾精不足的理论相一致，而环境因素中，营养、运动、饮酒等后天的生活方式引起的骨质疏松与中医的脾虚为本引起的骨质疏松的病机认识趋于一致。另外，脾气亏虚日久气血生化乏源，亦可致肝血不足，筋骨失于濡养，最终导致骨质疏松症的发生。正如《医宗必读》曰：“阳明虚则血气少,不能润养宗筋，故弛纵，宗筋弛纵则带脉不能收引，故足痿不用。”也描述了脾胃虚弱导致骨骼虚弱不用的紧密关系。周龙云等[15]从古代经典理论、现代研究基础、生命的圆运动变化等几方面阐述了骨质疏松症“病本在脾”为发病机制的观点。赵雪圆等[16]观察到益气健脾中药膏方可以改善脾虚型骨质疏松症患者平衡能力及BMD。

3.4 瘀血阻滞，关节不利为之标 骨质疏松症最常见的症状是疼痛。中医学认为，“痛则不通”，疼痛是瘀血阻络的临床表现之一，而血瘀既是病理产物，又是致病因素。人体骨的滋养及骨的代谢必然依赖于气血运行的通畅，如果瘀血阻滞经络，气血不畅，脏腑功能失调，加重脾、肾的衰微，精微不布，致“骨不坚”，骨痛也固定不移。如《灵枢·本脏》曰：“是故血和则经脉流行，营复阴阳，筋骨劲强，关节清利矣。”也阐明了骨骼的强健必须依赖于气血的充盛及运行通畅。刘守海[17]以益肾活血通络汤治疗肾虚血瘀证骨质疏松症，结果显示可以升高BMD、血清钙及BGP的水平，降低血清磷、血清碱性磷酸酶的水平，差异均有统计学意义(P<0.05)。余兰伟等[18]观察益肾健骨膏治疗肾虚血瘀型绝经后骨质疏松症，发现能明显改善患者疼痛的症状，并且能显著改善BMD，差异均有统计学意义(P<0.05)。由此可见瘀血作为致病因素之一，通过阻碍骨络气血，局部气滞血瘀不通则痛，表现为瘀滞之骨骼的疼痛症状；同时瘀血不仅使得骨络失去濡养作用，而且也严重影响了脏腑的气血功能，以致骨组织新血化生不足，骨髓失养，进而影响了骨组织的正常功能，最终导致骨质疏松症的发生发展。

综上所述，绝经后乳腺癌患者因先天肾精亏虚，复因手术、放化疗及内分泌等后天治疗的损伤，使得肝、脾、肾、气血精液进一步亏损，脏腑功能失常，气血津液分布不畅，经络筋骨失养而发为本病，由此可见本病病位在骨，病机以肝、脾、肾本虚为主，兼与瘀血阻络之标实密切相关。

4 绝经后乳腺癌骨质疏松症的中医药治疗策略

骨质疏松症的治疗目标是缓解疼痛，改善骨质量，降低骨折的发生率。西药治疗以补充雌激素、补钙或二磷酸盐等抗骨质吸收药物为主。但乳腺癌是激素依赖性肿瘤，补充雌激素不适宜选用，而单纯钙也并不能降低骨折的发生。中医学根据本病以肝、脾、肾本虚为主，兼有瘀血阻络之标的病机特点，临床运用中药防治绝经后乳腺癌骨质疏松症，多以补肾益精、养血柔肝、健脾益气等中药为主，通过阴阳双补治疗病之本虚，并配合活血化瘀之品治病之标实。如吕晓皑等[19]认为AIs引起的骨丢失中医辨证为本虚标实之病，本虚以肾虚为主，标实多为瘀血。并将112例接受AIs治疗的绝经后乳腺癌患者随机分为中药组、钙剂组及联合组，中药组予口服补肾活血方；钙剂组予服用钙尔奇D；联合组同时服用补肾活血方及钙尔奇D。12个月为1个疗程。3组治疗前后BMD(L2～4)T值比较，中药组及联合组腰椎BMD改善均优于钙剂组(P<0.01)，3组骨代谢指标的变化比较，各组治疗后血清骨特异性碱性磷酸酶均升高，差异无统计学意义(P>0.05)，中药组及联合组血清TRAP较治疗前降低，与钙剂组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。何莉莎等[20]也认为AIs引起的骨质疏松症、骨痛与肾、肝、脾、血瘀关系密切，治疗从补肾、疏肝、健脾、活血四方面论治，尤以补肾为先要。根据肾阴、肾阳的虚损情况，辨证施药，临床常用人参、杜仲、黄芪、补骨脂、菟丝子等气厚之品温肾益阴，选用熟地黄、龟版、黄精之味厚之品补肾阴助肾阳。李元青等[21]研究舒肝健骨方对AIs治疗后出现骨量减少的绝经后乳腺癌患者BMD和骨代谢指标的影响，将38例服用AIs的患者随机分为治疗组和对照组，2组均补充钙尔奇D，每日1片，治疗组同时给予舒肝健骨方颗粒剂。治疗6个月后，治疗组腰椎、股骨颈BMD明显上升(P<0.01)，血清BGP水平下降(P<0.05)；对照组腰椎及股骨颈BMD降低(P<0.05)，骨碱性磷酸酶(BALP)、TRAP水平均上升(P<0.01)，且发生骨折1例。施航[22]对24例AIs引起骨关节痛患者采用中药+钙剂治疗，治疗组采用补肾健脾中药联合钙尔奇D，对照组只服用钙尔奇D，结果显示治疗组有效率83.3%，对照组有效率54.2%，2组有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。赵怡[23]观察37例用AIs的乳腺癌患者，结果表明用补肾中药能提高患者BMD水平，但对雌二醇没有明显作用。动物研究显示，二仙汤可以升高去卵巢骨质疏松模型大鼠的总I型胶原氨基端延长肽含量以及增加其BMD，同时可以降低I型胶原羧基端肽(β-Crosslaps)，提示二仙汤能抑制骨吸收，促进骨形成，增加BMD，具有防治骨质疏松症的作用[24]。研究显示补肾中药有效成分配伍可以通过上调Bmp2、Smad1、Smad4 mRNA 表达量以及 Bmp2 的活性来促进骨髓间充质干细胞分化为成骨细胞[25]。

5 小 结

针对绝经后乳腺癌骨质疏松症患者的病机特点，治疗上虽然有补肾阴益肾阳、健脾益气、补益肝肾、活血通络等不同，但皆以补肾健骨、通络止痛为基础，另外如生活方式干预，包括摄入充足的钙和维生素 D、增加日照、适当的体力活动和预防摔倒，均可能利于骨骼健康和减少骨折。中医药在治疗绝经后乳腺癌骨质疏松症方面具有明显的优势，但目前尚有以下不足：①多以各家的临床经验为主，缺少基础研究。②辨证分型缺乏统一规范性的标准。③缺少从分子生物学、细胞信号通路方面探索中药防治本病的机制。今后进一步的研究要深入到分子生物水平，提高实验研究的深度、广度，加大临床研究力度，揭示中医药治疗过程中的客观内在规律，使得中医药在防治绝经后乳腺癌骨质疏松症上取得更好的进展。

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(本文编辑：董军杰)

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.11.036

张卫红(1975—)，女，副主任医师，硕士。研究方向：中西医结合治疗乳腺病。

R-05；R737.9；R737.906；R681.025

A

1002-2619(2016)11-1752-05

2016-06-26)