血管平滑肌细胞表型转化影响因素及中药干预研究进展

曾翠玲，郑凌云，李香莉，王丽京

(广东药科大学 血管生物学研究所，广东 广州 510006)



血管平滑肌细胞表型转化影响因素及中药干预研究进展

曾翠玲，郑凌云，李香莉，王丽京

(广东药科大学 血管生物学研究所，广东 广州 510006)

摘要:成熟分化的血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)受机体不同刺激时具有表型可塑性，VSMCs由分化型和收缩表型转化为去分化型的过程称之为表型转化。VSMCs表型转化在动脉粥样硬化、高血压、血管成型术后再狭窄、糖尿病血管病变等增殖性血管疾病中具有重要作用。本文主要介绍VSMCs表型转化影响因素及中药干预VSMC表型转化的研究进展，为中药防治增殖性血管疾病提供新思路。

关键词:血管平滑肌细胞； 表型转化； 中药

血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMCs)根据其形态、功能及细胞标志蛋白的不同分为收缩型和合成型两种表型。正常成年人动脉血管内的VSMCs以收缩型为主,主要功能是维持血管的弹性，增殖迁移活性较低，当不同因素导致血管损伤时，血管平滑肌细胞可向合成型转变，即平滑肌细胞肥大，合成和分泌基质蛋白能力增强,且细胞增殖和迁移能力增强,导致血管壁增厚、管腔狭窄和血管重构。VSMCs由收缩表型转化为合成表型的过程,称之为表型转化。VSMC的表型转化在动脉粥样硬化、高血压和血管成型术后再狭窄、糖尿病血管病变等血管疾病发生发展过程中发挥重要作用。本文主要介绍了VSMCs表型转化影响因素及中药干预VSMC表型转化的研究进展。

1VSMC表型及其主要标志物

在胚胎发育过程中,VSMC由未分化表型逐渐分化为具有成年特征的分化表型。骨骼肌和心肌细胞一旦分化后即失去增殖能力,VSMC与二者不同,其分化呈可逆状态,当血管受到损伤时,VSMC立即通过去分化转化为去分化型以促进血管修复，当修复完成后，VSMC又可以转化为非增殖性的收缩型[1]。收缩型VSMC处于高分化状态,一般呈纺锤形,长度变异较大,含有丰富的肌纤维,粗面内质网和高尔基体等细胞器较少，表达VSMC分化型 特异性标志基因如血管肌动蛋白相关蛋白基因(SM22 alpha，SM22α)、平滑肌α-肌动蛋白基因(smooth muscle alpha-actin，α-SMA)及平滑肌肌球蛋白重链基因(SM myosin heavy chain，SM-MHC)。合成型VSMC分化程度低或处于未分化状态，形态上类似成纤维细胞,呈扁平形,细胞体积比收缩型为大,肌丝含量少,结构蛋白少,收缩功能消失，粗面内质网和高尔基体等细胞器增多，具有增殖、迁移能力，合成和分泌基质蛋白能力强,参与血管壁的形成和损伤修复,主要位于胚胎中期血管或病理血管(如PTCA后再狭窄)中。合成型VSMC中骨桥蛋白(osteopontin,OPN )和表皮生长因子(EGF)家族中的epiregulin是应用较多的标志物[2-3]。

2影响VSMC表型转化的因素及作用机制

血管平滑肌细胞是血管壁的主要组成细胞，具有维持血管张力、正常血压和血流分配等功能，其不断接受来自细胞内外生物化学分子以及机械力的综合作用: 包括生长因子、炎症因子、细胞外基质、血管活性因子、血流机械力以及活性氧等因素。由于VSMC的可塑性使VSMC表型易受环境中生理与病理刺激的影响。

2.1生长因子和细胞因子

血管损伤后，血小板细胞、内皮细胞、VSMC及炎症细胞分泌的一些生长因子和细胞因子均参与了VSMC 表型转化的调节，如: 血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)、类胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors，IGF-1)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等。PDGF是一类强而有效的VSMC有丝分裂原，有PDGF-A 和PDGF-B两种亚型，与中膜VSMC上的PDGF受体结合能激活细胞内相关信号通路，有效降低VSMC收缩型相关基因的表达，促进VSMC向合成型转化。大量体内体外研究证实，抑制PDGF-A 或PDGF-B可明显抑制VSMC的增殖和迁移，进而减轻血管新生内膜的形成[4-5]；FGF有碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)与酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)两种类型。bFGF不仅能增加成纤维细胞的生物活性，还能影响血管平滑肌细胞表型转化进而促进血管平滑肌细胞的增殖和迁移[6]；TGF-β是TGF家族中一类有激素样活性的多肽，早先认为TGF-β主要抑制VSMC增殖，实验证明TGF-β能上调VSMC分化型基因的表达，如α-SMA和SM-MHC，对PDGF刺激上调的基质金属蛋白(matrix metalloproteinase，MMP-2)基因的表达有抑制作用，从而维护VSMC的收缩表型[7-8]。后来研究发现TGF-β还可以通过激活Smad3/ERK MAPK信号促进VSMC增殖[9-10]。除了生长因子，由炎症细胞分泌的炎症因子在动脉粥样硬化和血管狭窄的发生、发展过程中也发挥了关键性的作用。影响VSMC表型的炎症因子主要有C反应蛋白(C-reactiveprotein，CRP)、TNFα、IL-1、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1(macrophage chemoattractant protein-1，MCP-1)。这些因子可通过诱导收缩型VSMC转化为合成表型，进而促进VSMC增殖、迁移、合成大量细胞外基质和血管黏附分子(vascular cell adhesion molecule，VCAM-1；intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)等[11]。

2.2血管活性因子

血管壁分泌的血管活性物质如前列环素(PGI2)、血栓素(TXA2 )、内皮素(ET )、一氧化氮(NO)、组织型纤溶酶原激活剂(t-PA )、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、胰岛素等在血管受损后的病理过程中都有发挥重要作用。

AngⅡ是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的主要因子。AngⅡ具有强大的血管收缩作用，并能促进血管平滑肌细胞增殖、肥大，使血管壁硬化、管腔狭窄。现代研究发现,AngⅡ可选择性地诱导VSMC表达分化标志蛋白a-SM actin、SM22α和SMMHC的表达[12]；胰岛素对血管生理和病理的调控作用也逐渐被发现，王旭开等[13]研究发现胰岛素可促进VSMC合成表型标志基因基质GAL蛋白和OPN蛋白的表达，收缩表型标志基因a-SM actin明显下调，说明胰岛素在引起VSMC增殖的同时可促进VSMC由收缩表型向合成表型的转化。内皮素(ET)是从猪的主动脉内皮细胞培养液中分离出来的一种血管活性多肽，有3个异构体，即ET-1、ET-2、ET-3，具有收缩血管的作用。研究证明ET-1能够促进VSMC增殖和细胞外基质合成，并可使VSMC从收缩型向合成型转化[14]。一氧化氮(nitric oxide，NO)由内皮细胞产生,具有血管舒张作用，同时在维持凝血和纤溶平衡、防止血小板和白细胞黏附、抑制VSMC增殖和迁移等方面有重要作用。实验证明NO能减弱PDGF诱导的细胞增殖，提示NO对诱导VSMC表型转化的因子有直接的抑制作用[15]。

2.3细胞外基质

血管中膜主要由血管平滑肌细胞组成，VSMC间填充着各种细胞外基质，包括胶原蛋白、弹力蛋白、氨基葡聚糖和蛋白聚糖等。弹力蛋白是弹力纤维的主要成分,使血管具有弹性；氨基葡聚糖能促进细胞的增殖和迁移，并阻止细胞分化；蛋白聚糖可以吸收大量水分成胶冻状 ,使组织具有抗压性[16]。ECM不仅能够维持血管壁的完整性，还可以通过特定的整合素受体与VSMC 相粘连并构建组织，并通过传送、调控生化信号因子和机械刺激对细胞的功能发挥重要调节作用[17]。其中,肝素蛋白多糖被证明是调控VSMC表型的重要细胞外基质，可以维持VSMC收缩表型和减缓SMC增殖[18]。ECM的稳定是血管平滑肌细胞维持正常生理功能的重要因素。基质金属蛋白酶(MMPs)与其内源性抑制剂-金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)处于动态平衡状态，共同维持着胶原和细胞外基质的正常结构和功能。MMPs与TIMPs的合成与分泌异常所引起的ECM合成与降解失调可影响VSMC的表型转化，促进VSMC增殖和迁移[19]。

2.4糖代谢紊乱

糖代谢异常是心血管疾病的重要促发因素，研究发现高血糖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症可增强血管平滑肌细胞的增殖迁移能力，与血管增殖性病变有关。段文卓等[20]通过复制高血糖症大鼠模型发现高糖可通过多种途径造成血管内皮细胞功能紊乱，进而促进血管平滑肌细胞表型转化。糖基化终产物(advanced glycationend products，AGEs)是在高糖条件下，过量的还原糖与蛋白质、脂质、核酸等物质经非酶糖基化反应生成的一类非均质分子，大多数细胞(如内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞)中都分布有糖基化终产物受体，AGE可通其特异性受体依赖性和非依赖性机制来诱导氧化应激和炎性反应的发生，加速动脉粥样硬化的发展[21]。研究发现，糖基化终末产物可促进体外培养的大鼠血管平滑肌细胞钙含量增加,碱性磷酸酶活性升高,促进成骨细胞特异性核心结合因子及骨桥蛋白(OPN)基因及蛋白的表达，推测AGE可能通过上调VSMC骨基质蛋白的表达，参与调节血管钙化的发生发展[22]。

2.5脂代谢异常

高胆固醇血症是动脉粥样硬化的重要促发因素，胆固醇的摄取与排出失衡，细胞内或细胞间过多游离胆固醇的蓄积是动脉粥样硬化发生的病理基础。在人类自然发生和实验动物用高胆固醇饮食诱导产生的AS斑块中均发现血管平滑肌细胞内及细胞间有大量胆固醇及胆固醇酯的沉积。目前已有研究表明，脂类可通过诱导血管平滑肌细胞表型转化促进动脉粥样硬化形成。束波等[23]用不同浓度胆固醇作用于人血管平滑肌细胞(VSMC)后发现随着胆固醇作用浓度的增加或时间的延长，收缩型标志蛋白α-SMA及SM22α的mRNA及蛋白表达水平与对照组相比明显降低，表明胆固醇能够有效刺激VSMC由收缩型向合成型的转变；刘虹彬等[24]研究发现10 μg/mL ox-LDL作用于血管平滑肌细胞24 h可使MMP-2和OPN基因表达活性增加1倍左右；陈锋等[25]研究发现ox-LDL可以明显减弱平滑肌祖细胞(SPCs)内α-SMA的表达,间接说明ox-LDL促进SPCs向合成型的转变，从而促进大量细胞外基质及炎性因子的生成，最终导致动脉粥样硬化斑块的形成。

2.6细胞间相互作用

除了生化分子的影响，血管周围其他细胞(内皮细胞、内皮祖细胞、巨噬细胞等)对VSMC的功能也具有重要的调节作用。血管内皮细胞是血管壁内膜的主要细胞，与平滑肌细胞在结构上和功能上有着密切的关系，内皮细胞损伤导致的功能障碍和VSMC的异常增殖与多种心血管疾病的发生发展有着密切相关。李晓聪等[26]将大鼠血管内皮细胞(VECs)与大鼠血管平滑肌细胞(VSMCs)共培养时发现，血管内皮细胞对血管平滑肌细胞表型转化的作用表现为先促进向合成型转化后促进向收缩型转化，说明内皮细胞对平滑肌细胞表型具有双向调节作用。方立等[27]研究内皮祖细胞抑制 AngⅡ诱导的血管平滑肌细胞表型转化的分子机制，发现内皮祖细胞能够通过降钙素基因相关肽抑制 AngⅡ诱导的血管平滑肌细胞的表型转化,其机制可能与其抑制血管平滑肌细胞ERK、核因子NF-κB信号通路活化有关。巨噬细胞是机体重要的免疫细胞，大量研究证实据报道，巨噬细胞参与了动脉粥样硬化病理进程中的多个环节，认识巨噬细胞对VSMC的作用，对于深入理解动脉粥样硬化的病因、发病机制，为其诊断、治疗及药物研发具有重要意义。

2.7MicroRNAs

MicroRNAs (miRNAs)是一种内源性的单链非编码小分子RNA，大约20～25核苷酸构成，它通过结合靶mRNA的3′端非翻译区(3′-UTR)，抑制翻译或促进mRNA的降解来调控基因表达[28]。MiRNAs在细胞分化、增殖、凋亡等多个方面发挥着重要作用。研究提示有些miRNAs在VSMCs中特异表达或表达很丰富，可以促进VSMCs分化。目前证实可以促进VSMCs分化的miRNAs主要有miR-1、miR-132、miR-133、miR-153、miR-195、miR-203、miR-204、miR-21、miR-490-3p、miR-663 和let-7d[29]。Cheng等[30]发现miR-145是正常血管壁和VSMCs中表达很丰富，并且在球囊损伤的大鼠颈动脉中表达明显下调，发现miR-145可以作为新的VSMCs收缩表型标记物并可通过抑制转录因子KLF5，抑制VSMCs合成型转化，减少球囊损伤后VSMCs的增殖和迁移。最近Zhao等[31]发现miR-145可以通过抑制TGF-βⅡ受体，抑制TGF-β诱导的细胞外基质分泌和纤维化，促进VSMCs分化。Xu等[32]发现miR-15b/16可以通过抑制YAP的表达促进VSMCs收缩型细胞标志基因的表达，减轻球囊损伤引起的内膜形成。而有些miRNAs的上调却可以促进VSMCs去分化与增殖，如miR-24、miR-15b、miR-26a、miR-142-5p、miR-146a、miR-208和miR-222[29,33]。Davis等[34]发现PDGF-BB可以通过上调miR-221促进VSMCs由分型转化为去分化型。PDGF-BB可以诱导VSMCs中VSMCs中miR-221的成熟，成熟的miR-221可以通过抑制细胞周期素依赖激酶(CDK) 抑制因子p27Kip1的表达促进VSMCs的增殖，同时miR-221可以抑制VSMCs收缩型基因的表达。VSMCs的表型转化是一个多因素共同作用的结果，以miRNAs为切入点研究VSMCs的表型转化将为心血管疾病的治疗提供新的靶点。

3中药对VSMC表型转化的实验研究

中医学认为，以VSMC 增殖为主要病理特征的很多心血管病疾病 ,如动脉粥样硬化、血管成形术后再狭窄、高血压血管重塑等都属于“血瘀证”的范畴，治疗上当以益气、活血化淤为主。许多中药复方及中药有效成分具有明确的抑制VSMC表型转化的作用，其作用机制涉及抑制DNA合成和细胞分裂，抑制与VSMC表型转化相关的生长因子、血管活性物质的合成和释放，影响细胞内信号传导途径的调控等。

3.1中药复方调控血管平滑肌细胞表型转化的研究

林萍等[35]研究益气活血汤对高脂饲料喂养的实验兔进行机械损伤后血管平滑肌细胞表型转变和血小板衍生生长因子-B(PDGF-B)表达，发现益气活血汤对PDGF-B表达有一定抑制作用，同时可抑制VSMC由收缩型转变为合成型，提示益气活血汤可能通过影响PDGF表达从而影响平滑肌细胞表型转变；张庆刚等[36]发现麝香保心丸抑制大鼠血管平滑肌细胞由收缩型向合成型转化，表现为收缩型细胞的标志物α-SMA和SM-MHC标记的阳性细胞增加，阴性细胞减少，同时抑制大鼠血管平滑肌细胞细胞周期从G1期向S期转化，从而抑制细胞的增殖。

3.2单味中药调控血管平滑肌细胞表型转化的研究

李琦等[37]研究黄芪和当归对血管平滑肌细胞表型标志基因表达和细胞增殖的影响，发现黄芪和当归可以上调分化型标志基因A-肌动蛋白的表达活性,下调去分化型标志基因平滑肌胚胎型肌球蛋白重链和骨桥蛋白的表达,不同程度地抑制碱性成纤维细胞生长因子诱导的血管平滑肌细胞表型转化和DNA合成,有效抑制血管平滑肌细胞增殖,其作用机制可能与抑制碱性成纤维细胞生长因子诱导的c-Jun基因表达有关；段文卓等[38]研究活血化淤中药红花、郁金提取液对高糖诱导的大鼠血管平滑肌细胞表型转变及增殖的影响中发现，电镜超微结构显示高糖组血管平滑肌细胞为合成表型，中药组和秋水仙碱组主要为收缩表型；且中药组和秋水仙碱组DNA合成速率、核内DNA含量及胶原合成量均低于高糖，说明红花、郁金提取液可有效地抑制体外高糖血清培养的血管平滑肌细胞表型转变与增殖变化，提示红花、郁金对动脉粥样硬化形成有重要的防治作用；

3.3中药有效组分调控血管平滑肌细胞表型转化的研究

钱明等[39]研究大豆异黄酮对大鼠血管平滑肌细胞增殖和表型转化的影响时发现大鼠VSMC 经大豆异黄酮作用后，SM22α基因及蛋白表达增加，而OPN表达降低， 表明大豆异黄酮可促使大鼠VSMC从合成表型向收缩表型转化；张新平等[40]研究粉防己碱对内膜损伤后血管平滑肌细胞表型转化和p38表达的影响，发现粉防己碱可能通过抑制VSMC表型转化及p38 MAKP 信号转导途径，抑制VSMC 增殖、迁移和ECM合成，继而减缓新生内膜增殖；童国新等[41]研究甲基莲心碱对人脐静脉血管平滑肌细胞增殖及表型调节的影响中发现，甲基莲心碱抑制人脐静脉血管平滑肌细胞的增殖具有剂量依赖性和时间依赖关系性。甲基莲心碱处理48 h后，可显著逆转 SM1，calponin1和α-actin 蛋白表达的减少，提示甲基莲心碱具有抑制血管平滑肌细胞增殖及表型转化的作用，可用于防治动脉粥样硬化和再狭窄。束波等[42]研究绞股蓝总苷对胆固醇所致人血管平滑肌细胞表型转化的影响，发现绞股蓝总苷可逆转胆固醇所致细胞超微结构的改变，增加细胞收缩表型标志蛋白α-SMA、SM22α的表达及减少合成表型标志蛋白 Epiregulin 的表达，减少胆固醇所致的细胞增殖，并发现绞股蓝总苷可逆转胆固醇所致的转录因子Gax的减少。说明绞股蓝总可逆转胆固醇所致VSMCs 表型转化，并可能与增加转录因子Gax 的表达有关。

4结语

VSMC 结构或功能受体内各种环境因素的调控和影响，由VSMC表型转化引起的血管病变，如血管肥大、内膜增厚、斑块形成所致的管腔狭窄和斑块破裂所致的血管堵塞等改变是心脑血管疾病发生、发展的病理基础。中药在心血管疾病的防治中具有良好的效果，但由于其成分复杂，作用机制难以明确、质量难以控制及毒副作用，限制了其在临床中的广泛应用，加强中药血管疾病动物模型上的研究，进一步明确其作用机制将促进中医中药在治疗心血管疾病中发挥更大的作用。

参考文献:

[1] OWENS G K,KUMAR M S,WAMBOFF B R.Molecular regulation of vascular smooth muscle cell differentiation in development and disease[J]. Physiol Rev,2004,84(3):767-801.

[2] RENSEN S S M,DOEVEVDANS P A F M,EYS G J J M.Regulation and characteristics of vascular smooth muscle cell phenotypic diversity[J]. Netherl Heart J,2007,15(3):100-108.

[3] ALEXANDER M R,OWENS G K.Epigenetic control of smooth muscle cell differentiation and phenotypic switching in vascular development and disease[J]. Annual Rev Physiol,2012,74(1):13-40.

[4] HELLSTROM M,KALEN M,LINDAHL P,et al. Role of PDGF-B and PDGFR-beta in recruitment of vascular smooth muscle cells and pericytes during embryonic blood vessel formation in the mouse[J]. Development,1999,126(14):3047-3055.

[5] SCHATTEMANN G C,LOUSHIN C,LI T,et al. PDGF-A is required for normal murine cardiovascular development[J]. Dev Biol,1996,176(1):133-142.

[6] 郭素芬,成永霞,孙平.黑木耳多糖对动脉粥样硬化血管平滑肌细胞表型转化及bFGF和PDGF表达变化的研究[J].热带医学杂志,2009,9(8):868-870.

[7] ADAM P J,REGANCR，HAUTMANN M B,et al. Positive and negative acting krupple-like transcription factors bind a transforming growth factor beta control element required for expression of the smooth muscle differentiation marker SM22alphainvivo[J]. J Biol Chem，2000，275(48):37798-37806．

[8] RISINGER G M,UPDIKE D L，BULLEN E C,et al. TGF-βsuppresses the upregulation of MMP-2 by vascular smooth muscle cells in response to PDGF-BB[J]. Am J Physiol Cell Physiol，2010，298(1):C191-C201.

[9] SUWANABOL P A,SEEDIAL S M,SHI X,et al. Transforming growth factor-beta increases vascular smooth muscle cell prolif-eration through the smad3 and extracellular signal-regu-lated kinase mitogen-activated protein kinases pathways[J]. J Vasc Surg,2012,56(2):446-454.

[10] TSAI S,HOLLENBECK S T,RYER E J,et al. Tgf-beta through smad3 signaling stimulates vascular smooth muscle cell proliferation and neointimal formation[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol,2009,297(2):h140-h149.

[11] AMANDA C D,NAHUM M,COLEEN A M.The role of smooth muscle cells in the initiation and early progression of atherosclerosis[J]. Arteriosclerosis Thrombusis Vascular Biology，2008，28(5):812-819．

[12] SCHIEFFER B,PAXTON W G,MARRERO M B,et al. Importance of tyrosine phosphorylati on in angiotensin Ⅱ type 1 receptor signaling[J]. Hypertension,1996,27(3pt2):476-480.

[13] 王旭开,王燕,何作云,等.胰岛素对大鼠血管平滑肌细胞表型转化的影响[J].第二军医大学学报,2003,24(10):1090-1094.

[14] 徐红涛,王旻晨,杨亚安,等.内皮素-1对大鼠血管平滑肌表型转化和增殖的影响[J].解剖学杂志,2009,32(2):162-165.

[15] SANDIRASEGARANE L，CHARLES R，BOURBON N，et al．NO regulates PDGF-induced activation of PKB but not ERK in A7r5 cells:implications for vascular growth arrest[J]. Am J Physiol Cell Physiol，2000，279(1):C225-C235．

[16] 彭旭.细胞外基质对血管平滑肌细胞的作用[J].国外医学(生理、病理科学与临床分册),1999,19(3):223-226.

[17] STEGEMANN J P,HONG H，NEREM R M．Mechanical，biochemical，and extracellular matrix effects on vascular smooth muscle cell phenotype[J]. J Appl Physiol (1985),2005,98(6):2321-2327.

[18] HAO H,ROPRAZ P,VERIN V,et al. Heterogeneity of smooth muscle cell populations cultured from pig coronary artery[J]. Arterioscl Thromb Vasc Biol,2002,22(7):1093-1099.

[19] QIN H,ISHIWATA T,WANG R,et al. Effects of extracellular matrix on phenotype modulation and MAPK transduction of rat aortic smooth muscle cellsinvitro[J]. Exp Mol Pathol，2000,69(2):79-90．

[20] 段文卓,王家富,丁怡,等.高血糖症对大鼠血管平滑肌细胞表型转变的影响[J].中国病理生理杂志,2000,16(1):36-38.

[21] PARK S,YOON S J,TAE H J,et al. RAGE and cardiovascular disease[J]. Front Biosci(Landmark Ed),2011,16(1):486-497.

[22] 任晓妹,刘乃丰,郭秀芳,等.糖基化终末产物促进大鼠血管平滑肌细胞钙化[J].中国动脉硬化杂志,2009,17(8):639-642.

[23] 束波,杨一峻,钱民章.胆固醇诱导人血管平滑肌细胞表型转化[J].细胞与分子免疫学杂志,2014,30(7):725-728.

[24] 刘虹彬,温进坤,韩梅.氧化修饰低密度脂蛋白对大鼠血管平滑肌细胞基质金属蛋白酶-2和骨桥蛋白基因表达及细胞增殖的影响[J].中国老年学杂志,2001,21(3):217-219.

[25] 陈锋,张振东,唐新华.氧化型低密度脂蛋白对平滑肌祖细胞增殖和表型的影响[J].中国动脉硬化杂志,2009,17(9):723-726.

[26] 李晓聪,刘水,潘銮凤,等.血管内皮细胞对平滑肌细胞表型转化的影响[J].中国分子心脏病学杂志,2011,11(2):78-82.

[27] 方立,陈晓彬,陈美芳,等.降钙素基因相关肽介导内皮祖细胞抑制血管紧张素Ⅱ诱导的血管平滑肌细胞表型转化[J].中国动脉硬化杂志,2010,18(2):99-104.

[28] ZHAO Y,SRIVASTAVA D.A developmental view of microRNA function[J]. Trends Biochem Sci,2007,32(4):189-197.

[29] ZHANG Mingjie,ZHOU Yi,CHEN Lei,et al. An overview of potential molecular mechanisms involved in VSMC phenotypic modulation[J/OL].Histochem Cell Biol.(2015-12-26)[2016-1-5].http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00418-015-1386-3.DOI 10.1007/s00418-015-1386-3.

[30] CHENG Yunhui,LIU Xiaojun,YANG Jian,et al. MicroRNA-145,a novel smooth muscle cell phenotypic marker and modulator,controls vascular neointimal lesion formation[J]. Circ Res,2009,105(2):158-166.

[31] ZHAO Ning,KOENIG S N,TRASK A J,et al. MicroRNA miR145 regulates TGFBR2 expression and matrix synthesis in vascular smooth muscle cells[J]. Circ Res,2015,116(1):23-34.

[32] XU Fei,AHMED A S,KANG Xiuhua,et al. MicroRNA-15b/16 attenuates vascular neointima formation by promoting the contractile phenotype of vascular smooth muscle through targeting YAP[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol,2015,35(10):2145-2152.

[33] KIM Sunghwan,KANG Hara.miR-15b induced by platelet-derived growth factor signaling is required for vascular smooth muscle cell proliferation[J]. BMB Rep,2013,46(11):550-554.

[34] DAVIS B N,HILYARD A C,NGUYEN P H,et al. Induction of microRNA-221 by platelet-derived growth factor signaling is critical for modulation of vascular smooth muscle phenotype[J]. J Biol Chem,2009,284(6):3728-3738.

[35] 林萍,杨关林,周鑫.益气活血汤抑制实验兔PDGF表达和血管平滑肌细胞表型转变的研究[J].辽宁中医药大学学报,2009,11(7):200-202.

[36] 张庆刚,高瑞兰,车贤达.麝香保心丸对血管平滑肌细胞表型转化和增殖的影响[J].中华中医药刊,2014,32(4):906-909.

[37] 李琦,温进坤,韩梅.黄芪和当归对血管平滑肌细胞表型标志基因表达和细胞增殖的影响[J].中国动脉硬化杂志,2004,12(2):147-150.

[38] 段文卓,宫海民.红花、郁金对血管平滑肌细胞表型及增殖变化的影响[J].中国病理生理杂志,2000,16(10):116-117.

[39] 钱明,刘长青,林赛玲,等.大豆异黄酮对大鼠血管平滑肌细胞增殖和表型转化的影响[J].细胞与分子免疫学杂志,2011,27(11):1256-1257.

[40] 张新平,庞月华,冯义伯,等.粉防己碱对内膜损伤后血管平滑肌细胞表型转化和p38表达的影响[J].中国动脉硬化杂志,2006,14(4):304-308.

[41] 童国新,李晓春,王宁夫,等.甲基莲心碱对人脐静脉血管平滑肌细胞增殖及表型调节的影响[J].中国现代应用药学,2011,28(5):387-390.

[42] 束波,杨一峻,钱民章.绞股蓝总苷逆转胆固醇诱导的血管平滑肌细胞表型转化[J].世界科学技术-中医药现代化,2015,17(1):66-71.

(责任编辑：王昌栋)

Progress on the influence factors of VSMC phenotypic modulation and intervention with traditional Chinese medicines

ZENG Cuiling，ZHENG Lingyun，LI Xiangli，WANG Lijing

(VascularBiologyResearchInstitute，GuangdongPharmaceuticalUniversity，Guangzhou510006,China)

Abstract:The fully differentiated vascular smooth muscle cells (VSMC) exhibit the plasticity in phenotype switching from a differentiated and contractile phenotype to a dedifferentiated state in response to various stimuli,which is called phenotypic modulation. It has been well demonstrated that the phenotypic modulation of VSMC plays a central role in many proliferative vascular diseases,such as atherosclerosis,hypertension,restenosis after percutaneous transluminal angioplasty and diabetic vascular complications. This paper summarizes the influence factors of VSMC phenotypic modulation and the advance of traditional Chinese medicine intervention on VSMC phenotypic modulation,which may provide new ideas for preventing and treating proliferative vascular diseases with traditional Chinese medicines.

Key words:VSMC; phenotypic modulation; traditional Chinese medicines

DOI:10.16809/j.cnki.1006-8783.2015112001

中图分类号:R543

文献标志码:A

文章编号:1006-8783(2016)02-0260-05

作者简介：曾翠玲(1991—)，女，研究生,硕士，主要从事心血管疾病研究，Email:zengcuiling0929@163.com;通信作者：王丽京，女，教授，硕士生导师，主要从事分子病理学研究，Email:wanglijing62@163.com。

基金项目：国家自然科学基金资助项目(31271455；31200861)

收稿日期：2015-11-20

网络出版时间：2016-01-26 10:37网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20160126.1037.001.html