时辰放射治疗的临床应用价值

张见龙　刘劲松

(1.河南中医学院　河南 郑州　450008； 2.河南省肿瘤医院 放疗二病区　河南 郑州　450008)



时辰放射治疗的临床应用价值

张见龙1刘劲松2

(1.河南中医学院河南 郑州450008； 2.河南省肿瘤医院 放疗二病区河南 郑州450008)

【关键词】时辰治疗；肿瘤；近日节律

放射治疗是利用射线杀死肿瘤细胞从而达到治愈肿瘤的目的，进而延长患者生存时间，提高生存质量。目前放射治疗与外科手术、化学治疗并驾齐驱成为肿瘤治疗的3大手段。近年来随着时间生物学的兴起与广泛应用，时辰化学治疗取得了不小的进步，相关学者和专家在时辰放射治疗方面也进行了很长时间的探索，并有所突破，明确了从组织到细胞水平以及物质代谢的变化均有一定的时间节律性。研究发现无论是恶性肿瘤细胞还是正常组织细胞，其代谢强度在昼夜中有明显的时间节律性[1]，时辰放射治疗逐步被更多的放射治疗医务工作者运用。时辰放射治疗的核心是在特定的时间段内对恶性肿瘤进行干预治疗，以提高疗效，降低毒副作用。本文根据国内外公开发表的关于肿瘤时辰治疗的文献作进一步总结和归纳，并对时辰放射治疗的临床应用价值进行进一步的探讨及展望。

1理论依据

放射治疗的生物学基础：组织细胞在受到一定剂量辐射后会发生死亡，死亡的细胞往往是那些不断进行有丝分裂即代谢旺盛的细胞，但也见于那些不进行有丝分裂的细胞，不进行有丝分裂的细胞放射敏感性比较低，具有很强的射线抵抗性，辐射造成细胞的死亡是指放射线对细胞的染色体DNA造成的损伤不可修复，即DNA双键断裂[2]。不同时相期的细胞放射敏感性不同，主要特征为有丝分裂期或接近有丝分裂期的细胞放射敏感度最高，而晚S期及G1期细胞放射敏感性比较低，肿瘤细胞在代谢、增殖上也表现有时间节律性，且与正常组织细胞有一定不同之处[3]。根据细胞有丝分裂处于不同周期对射线的敏感性的不同，研究肿瘤组织细胞与正常组织细胞对射线敏感性的时间规律，根据其规律性，选择特定的时间对肿瘤进行放射治疗，能显著提高肿瘤放射治疗的疗效，降低机体正常组织毒副作用[4]。

2临床研究

2.1国外学者临床实践20世纪60年代初期就有国外学者[5]研究乳腺癌肿瘤细胞对32P (反应肿瘤细胞有丝分裂程度) 的吸收，研究中包括75例乳腺癌患者，其中有25例患者的肿瘤细胞吸收32P表现出了近日节律性，且其节律性与患者体温的近日节律保持一致，文章提示通过选择32P吸收在高峰相时作为放射治疗的时间段，疗效较好。Deka等[6]将40例口腔癌患者根据肿瘤表面的口周温度不同，在肿瘤温度最高点以及之后4、8 h随机分为3组，利用肿瘤表面的温度作为放射治疗指标，在肿瘤局部温度最高时进行同种方法和技术放射治疗，结果表明，在肿瘤温度最高点治疗的患者，肿瘤的生长受到明显抑制，患者2年生存率比对照组增加了一倍。那么其温度作为指标的同时，时间也成为了一个重要新指标，即时间干预在疗效方面也起到了很大作用。Cornelissen等[7]通过对口周癌患者进行时间干预，使患者的无病生存率提高了近2倍，进一步确定了时辰治疗的临床应用价值，也为时辰放射治疗的发展奠定了基础。

2.2近期国内临床研究现状史玉树[8]将80例局部非小细胞肺癌(NSCLC)患者随机分为放射治疗组(40例)和时辰组(40例)，两组患者共同采用西门子直线加速器及三维适形调强放射治疗计划，放射治疗组治疗时间为上午8～12时，时辰组为晚上6～10时，疗效显示时辰组患者肿瘤细胞消退率(65%)高于放射治疗组(45%)(P<0.05)，同时时辰组出现急性放射性反应0例，放射治疗组为13例，说明时辰放射治疗对患者的毒副作用较常规放射治疗小，部分缓解率高。杨柯等[9]对217例手术后脑部肿瘤患者进行研究，通过选择时间作为首要指标，随机分为IMRT时辰放射治疗组、IMR组、常规放射治疗组，结果显示IMRT时辰放射治疗组的有效率高于常规放射治疗组和IMRT组，说了时辰放射治疗具有较高的应用价值。别俊等[10]对局部晚期NSCLC时辰放射治疗疗效及毒副作用进行观察，研究分为时辰放射治疗组31例，实验对照组29例，同样给予三维适形调强放射治疗计划及相同的照射剂量，随访结果显示时辰放射治疗组患者完全缓解和部分缓解率达到了77.4%，远高于对照组的51.7%，且毒副作用远远小于对照组，后期随访总生存时间差异无统计学意义(P>0.05)。进而提示时辰放射治疗可明显提高局部晚期NSCLC的局部控制率，降低毒副反应。范治军[11]分别在CNE-2细胞系G2/M期的高峰时和低谷时，给予普通60Co照射，随后观察鼻咽癌细胞的存活率SF，结果显示CNE-2细胞系G2/M期高峰时照射细胞的SF低于低谷时照射细胞的SF，说明人体鼻咽癌CNE-2细胞系的细胞周期具有一定的时间节律性，进而证明了时辰放射治疗的临床疗效具有一定的优越性。

3实验研究

Blumenthal等[12]通过选择不同时间，A组：2HAL0(9：00 am)，B组：6HAL0(13：00 pm)，C组：9HAL0(16：00 pm)分别对实验小鼠注射含有放射性的抗体针剂(131 I-NP-4anti-CEA igG)，注射剂量为：240 mCi(最大耐受剂量)，注射后7 d观察显示，A组嗜中性粒细胞下降率达50%，高于C组的32%(P<0.05)，注射147 d后观察发现，A组有87%的粒细胞受到了抑制，C组仅有64%(P<0.05)，按嗜中性粒细胞的减少率对放射性物质引起荷瘤小鼠模型骨髓抑制的概率，A组的最大耐受剂量为240 mCi，而C组的最大耐受剂量达到了320 mCi，C组较A组具有较强的抑瘤效应，提示择时注射免疫放射性抗体，可以显著提高机体的最大耐受剂量，抑制肿瘤组织的生长。这也反映出时辰放疗的优越性。有研究在同等实验条件控制下对DUB-ICR小鼠6HAL0(光照中期)和 18HAL0(黑暗中期)进行局部照射，并在24 h和60 h后观察两实验组小鼠骨髓干细胞数量的变化数据，结果显示，18HAL0组骨髓干细胞大量减少，而6HAL0组保持活性的干细胞数量相对比较多[13]。说明在黑暗中期小鼠骨髓干细胞对射线较敏感。Scheving等[14]发现，在不同的光照时期给予照射的小鼠，存活率有明显差别，在光照中期给予照射的小鼠实验结束后90%存活，在黑暗中期仅有35%的存活率。Bernard等[15]根据肿瘤细胞生理状态和细胞周期动力学规律进行实验，结果明显减轻治疗毒性，显著提高了治疗效果，印证了生物节律在治疗中的重要性。诸多实验研究表明细胞的生物效应具有近日节律性[14-16]，选择特定时间段进行放射治疗，会得到事半功倍的疗效，同时减少放射治疗带来的毒副作用，提高患者的生存质量[17]。

4小结及展望

放射治疗经历了1个多世纪的发展，据统计，约70%的癌症患者在治疗过程中需要放射治疗的介入，约40%的癌症可以通过放射治疗根治[18]，放射治疗在恶性肿瘤治疗中的地位举足轻重。但放射反应和急性放射损伤给患者的生存质量也带来了威胁，在放射治疗过程中会出现皮肤、胃肠系统、中枢神经系统的不良反应，如果只注重局部疗效而加重了毒副作用，治疗就违背了起初的目的，同时也失去了其意义。因此，采用什么样的技术方法能够最大程度杀死肿瘤细胞，而对正常组织细胞的损伤最小，也是当今肿瘤放射治疗重要的研究方向。放射治疗新技术以及放射治疗增敏剂的开发与应用取得了较大进展，也给肿瘤放射治疗的发展提供了有利条件，同时随着时间生物学的兴起，又为我们指引了一条新的研究发展方向。根据肿瘤细胞的生物学基础，研究肿瘤组织细胞与正常组织细胞对射线敏感性的时间节律性，从中选择肿瘤细胞对射线最敏感的时间或避开宿主正常组织细胞对射线最敏感的时间进行择时放射治疗，一定可以提高肿瘤放射治疗的疗效。

另外在肿瘤放射治疗的时辰选择上争议很大，这就需要临床和动物实验研究去进一步探索和总结，“因时治病”的思路是否也可以在放射治疗中具有更加优化的效果，需要我们继续努力，探索出新的治疗模式，为时辰放射治疗提供理论依据和技术支撑。因为时间因素只是肿瘤发生发展中的一个因素，不是唯一因素，在注重时辰因素对肿瘤治疗影响的同时不能忽视综合因素的影响。中医学在时辰治疗学方面积累了丰富的临床经验和规律，我们可以借鉴到肿瘤放射治疗中，如用现代时间生物学方法和中医子午流注法进一步分析和归纳总结，利用肿瘤放射治疗的生物学基础进行观察总结，挖掘出我国独具特色的时间/时辰/节律时辰放射治疗的研究方法。

参考文献

[1]熊娟，李光明.生物钟基因与肿瘤时辰治疗的研究进展[J].现代肿瘤医学，2013，21(11)：2622-2625.

[2]杜豆，孙宁.抑制DNA双键断裂修复对肿瘤细胞的放射增敏作用[J].现代肿瘤医学，2008，14(4)：681-683.

[3]张艳玲，范娟，吴敬波，等.时辰放疗的临床研究及探讨[J].医药前沿，2012，2(7)：353-354.

[4]谢中意，郑淑芳.时辰疗法在中西医结合肿瘤治疗中的应用[J].现代肿瘤医学，2015，23(4)：560-562.

[5]Bullen M A，Freundlich H F，Hale B T，et al.The Activity of Malignant Tumours and Response to Phosphorus Uptake[J].Postgrad Med J，1963，39(451)：265-277.

[6]Deka A C，Chatterjee B，Gupta B D，et al.Temperature rhythm-an index of tumourre gression and mucositis during the radiation treatment of oral cancers[J].Indian J Cancer，1976，13(1)：44-50.

[7]Cornelissen G，Gubin D，Halberg F，et al.Chronomedical aspects of oncology and geriatyics[J].In vivo，1999，13(1)：77-82.

[8]史玉树.局部晚期非小细胞肺癌时辰放疗的临床研究[J].中国实用医药，2012，7(26)：100-101.

[9]杨柯，王义善，王鑫，等.IMRT治疗146例术后脑部肿瘤及其时辰治疗效果观察[J].实用中西医结合临床，2010，10(5)：12-13.

[10]别俊，李光明，文世明，等.局部晚期非小细胞肺癌时辰放疗的疗效观察[J].现代预防医学，2009，36(15)：2956-2957.

[11]范治军，刘士煜，李科，等.鼻咽癌细胞生物节律及时辰照射观察[J].中国辐射卫生，2013，22(5)：521-523.

[12]Blumenthal R D，Reising A，Lew W，et al.Chronotolerance of Experimental Radioimmunotherapy：Clearance，Toxicity，and 1311-Anti-carcinoembryonic Antigen (CEA) IgG as a Maximal Tolerated Dose of Function of Time of Day of Dosing in a Murine Model [J].Eur J Cancer，1999，35(5)：815-824.

[13]Newsome-Tabatabai R，Rushton P S.Daily Variations in Radiosensitivity of Circulating Blood Cells and Bone Marrow Cellularity of Mice[J]. Comp Biochem Physiol，1984，78(4)：779-783.

[14]Scheving L E，Tsai T H，Scheving L A.Chronobiology of the Intestinal Tract of the Mouse [J].Am J Anat，1983，168(4)：433-465.

[15]Bernard S，Cajavec Bernard B，Lévi F，et al.Tumor growth rate de- termines the timing of optimal chronomodulated treatment sched- ules[J].PLoS Comput Biol，2010，6 (3)：279-290.

[16]钟因杭，王立强，许瑞安，等.近日节律在肿瘤治疗中的应用进展[J].中国医药科学，2011，1(17)：34-36.

[17]Reszka E，Peplonska B，Wieczorek E，et al.Rotating night shih-work and polymorphism of genes important for the regulation of circadian rhythm[J].Scand J Work Environ Health，2013，39(2)：178-186．

[18]满世军.浅析恶性肿瘤的放射治疗[J].中国社区医师，2010，12(35)：46-47.

通讯作者：刘劲松，E-mail：65588068@163.com。

【中图分类号】R 730.5

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.05.031

(收稿日期：2015-11-06)