多囊卵巢综合征患者GLP- 1、Ghrelin、Obestatin的变化

张晓晨，崔璨

(哈尔滨医科大学第二附属医院 内分泌三科，黑龙江 哈尔滨　150086)



多囊卵巢综合征患者GLP- 1、Ghrelin、Obestatin的变化

张晓晨，崔璨

(哈尔滨医科大学第二附属医院 内分泌三科，黑龙江 哈尔滨150086)

[摘要]多囊卵巢综合征(PCOS)以高雄激素血症为主要特征。胰高血糖素样肽- 1(GLP- 1)是一种肠促胰岛素，能够刺激葡萄糖介导的胰岛素合成与分泌，改善胰岛素抵抗(IR)。胃促生长素(Ghrelin)与肥胖抑制素(Obestatin)是两种生物作用截然相反的多肽，共同调控摄食和饮水等多种行为，与IR相关。目前研究发现，大多数PCOS患者合并IR，然而两者之间的具体机制尚未完全阐明。因此，深入了解与IR相关的GLP- 1、Ghrelin、Obestatin在PCOS患者中的变化，对进一步认识和治疗PCOS具有非常重要的意义。作者就PCOS患者GLP- 1、Ghrelin、Obestatin的改变作一综述。

[关键词]多囊卵巢综合征； 胰岛素抵抗； GLP- 1； Ghrelin； Obestatin； 高雄激素血症； 文献综述

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是一种复杂的内分泌紊乱症候群，发病率达6%～10%，以雄激素过高、持续性无排卵、卵巢多囊改变为特征，严重威胁患者的身心健康[1]。PCOS好发于青春期、育龄期女性[2]，主要临床表现为月经失调、不孕、肥胖、多毛、痤疮、黑棘皮症，性激素不同程度紊乱。PCOS的病因及发病机制尚未完全阐明，研究发现，多数PCOS患者存在胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)，胰岛素敏感性下降是PCOS的特征之一。研究发现，胰高血糖素样肽- 1(glucagon- like peptide- 1，GLP- 1)、胃促生长素(Ghrelin)、肥胖抑制素(Obestatin)是3种与IR密切相关的蛋白，因此，通过研究PCOS患者的GLP- 1、Ghrelin、Obestatin分泌特点及其与代谢紊乱机制的关系，使用有针对性的药物进行治疗，或可成为治疗PCOS的新靶点。作者就PCOS患者GLP- 1、Ghrelin、Obestatin的改变作一综述。

1PCOS与IR

近年来研究发现：PCOS不仅存在性激素合成与分泌紊乱，还存在糖代谢异常；肥胖型和非肥胖型PCOS患者均存在不同程度的IR，胰岛素敏感性降低是PCOS的重要特征。IR是指胰岛素作用的靶器官(肝脏、肌肉、脂肪组织)对胰岛素的敏感性下降，表现为胰岛素抑制肝葡萄糖输出的作用减弱，外周组织对葡萄糖摄取量减少。过量的胰岛素作用于垂体的胰岛素抗体，增强促黄体生成素(LH)的释放，刺激卵巢和肾上腺分泌雄激素，同时通过抑制肝脏性激素结合蛋白(SH- BG)合成，使游离睾酮升高。研究发现，PCOS患者由于IR而引起2型糖尿病的发病率是正常同龄人的4倍，且发病趋向年轻化，这又间接增加了患心血管疾病的风险[3]。实验发现，采用罗格列酮等胰岛素增敏剂治疗可以降低空腹胰岛素水平及循环中雄激素水平，显著改善PCOS患者的内分泌紊乱。PCOS患者采用二甲双胍治疗后血清胰岛素水平、胰岛素抵抗指数(HOMA- IR)较治疗前有明显下降[4]。

2GLP- 1、Ghrelin、Obestatin与PCOS

2.1GLP- 1与PCOS

GLP- 1是一种与糖尿病发生发展相关的肠促胰岛素，对调节血糖平衡具有重要意义。随着对IR及糖尿病研究的不断深入，国际上对GLP- 1及GLP- 1受体激动剂的研究取得了长足进展。GLP- 1是一种由远端肠道L细胞分泌的含30个氨基酸的多肽，是胰高血糖素基因翻译加工的产物。GLP- 1是已知的两个肠促胰岛素之一，由于口服葡萄糖比静脉输注葡萄糖能诱导更高水平的胰岛素释放，故命名为肠促胰岛素。

研究证明，GLP- 1的生物活性多种多样：它能刺激胰岛B细胞葡萄糖介导的胰岛素合成与分泌，促进B细胞增殖、减少凋亡[5]；用野生型的GLP- 1与人类胰岛共同培育5 d，发现GLP- 1维持了胰岛的形态学，增加了葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，减少了凋亡基因的表达和B细胞死亡[6]。Edholm等[7]研究发现，与盐水对照组相比，GLP- 1对糖尿病大鼠组和高血糖状态的糖耐量正常大鼠组有明显的增加胰岛素分泌的作用。Zhang等[8]研究证明，与葡萄糖耐量(OGTT)正常者相比，葡萄糖调节受损者和糖尿病患者的空腹及OGTT 2 h GLP- 1水平明显降低。这说明GLP- 1可能在IR的发病机制中发挥了重要作用。除此以外，GLP- 1还可以抑制胰高血糖素的分泌，延缓胃内容物排空、抑制食欲、减轻体重，改善心血管内皮功能、保护心脏等。

然而，GLP- 1在体内被二肽基肽酶4(DDP- IV)迅速降解，半衰期仅为1～2 min[9]，限制了其生理作用的发挥，为此，科学家们对其结构进行重组、优化、修饰，得到了一种GLP- 1的类似物——艾塞那肽(Exenatide)，它在体内能抵抗DDP- IV的切割作用，所以半衰期更长。利拉鲁肽是另一种由Novo Nordisk公司研发的类似物，它更换了GLP- 1原有的易被分解的氨基酸，增加了一个16碳棕榈酰侧链，使其结构更稳定，半衰期可达12 h。在一项随机双盲分组与安慰剂对照研究中，对190名糖尿病患者进行为期12周的利拉鲁肽治疗，与安慰组相比，利拉鲁肽组治疗后HOMA-β明显升高(P=0.0002)，胰岛素原/胰岛素比值降低(P=0.02)[10]。对60只PCOS大鼠模型给予艾塞那肽药物干预，与对照组相比，干预组卵巢重量显著降低，卵巢颗粒细胞层增厚，发现多个黄体和不同发育阶段的卵泡，血清睾酮(T)、LH、空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)及HOMA- IR显著降低，卵泡刺激素(FSH)显著升高[11]。以上结果表明，GLP- 1及GLP- 1受体激动剂可能对改善PCOS患者的IR、恢复胰岛B细胞的功能和数量有着有益作用。

2.2Ghrelin与PCOS

Ghrelin是1999年由日本科学家Kojima在小鼠和人的胃内分泌细胞和下丘脑弓状核中发现的一种含28个氨基酸残基的活性多肽，具有很强的促生长激素释放的功能[12]。它是生长激素促分泌素受体(GSH- R)的内源性配体，与受体结合后能够促进食欲、增加摄食量，影响物质和能量代谢。动物实验显示，给予外源性的Ghrelin可以直接增加大鼠的摄食量进而导致肥胖。GSH- R广泛分布于下丘脑、垂体、脂肪细胞、肝脏等处。

Erdmann等发现，血浆胰岛素升高的肥胖个体Ghrelin水平降低，这种低水平的Ghrelin是高胰岛素血症的结果，所以Ghrelin与胰岛素之间可能存在抑制性反馈，即高浓度的胰岛素可以降低Ghrelin的水平，高水平的Ghrelin也会降低胰岛素的分泌。一项对30例肥胖的PCOS患者相关性研究显示，肥胖组与非肥胖组及对照组相比，血清Ghrelin水平显著下降，Ghrelin与FINS、HOMA- IR呈负相关，对其中的26例合并IR的肥胖PCOS患者进行二甲双胍治疗后，Ghrelin水平明显提高，BMI、FINS、HOMA- IR较治疗前下降，提示Ghrelin与IR关系密切，二甲双胍改善了PCOS的糖耐量紊乱后可以使血清Ghrelin水平有所恢复。

大量实验研究发现，胰岛B细胞上亦有Ghrelin受体的表达，Ghrelin可直接参与胰岛素的分泌。Broglio等给予年轻正常男性受试者静脉注射Ghrelin 1.0 μg·kg-1，给药15 min和30 min后进行检测，结果显示血浆胰岛素水平显著下降，血糖水平显著提高。而Ghrelin基因敲除的小鼠胰岛素释放增加，血糖水平降低，这表明Ghrelin敲除后B细胞分泌胰岛素的作用得到显著提高[15]。提示我们如果对合并IR的PCOS患者有针对性地提高Ghrelin的作用，或许可以降低IR时B细胞的过量分泌，改善高胰岛素血症状态。

2.3Obestatin与PCOS

借助生物信息学手段，人们发现Ghrelin的前体存在不同的剪切方式，所以可能存在着另一种多肽激素，2005年，Zhang等首次从大鼠胃组织中分离出这种激素，并命名为肥胖抑制素。人Ghrelin基因转录翻译成preproghrelin，后者在信号肽酶、酰基转移酶、酰胺酶的作用下生成Obestatin。血浆中Obestatin的浓度>0.3 ng·ml-1，半衰期为2 min。与Ghrelin作用于GHS- R不同，Obestatin与Ghrelin受体亚家族的孤儿受体GPR39有很高的亲和力[17]。实验发现，Obestatin能刺激表达GPR39的CHO细胞和HEK293T细胞产生cAMP[16]，也能刺激GPR39高表达的中国颊鼠卵巢细胞产生cAMP。

Obestatin具有与Ghrelin完全相反的生理及药理作用，能够抑制食欲、减少摄食量。Zhang等[16]研究发现，给大鼠脑室内和腹腔内注射Obestatin后可延长胃排空时间，减少肠收缩活动，拮抗了Ghrelin的促进作用。GPR39敲除的小鼠胃半排空时间为(49.5±2.2) min，显著短于正常小鼠的(86.9±8.4) min[18]。除此以外，Obestatin还具有抑制口渴、促睡眠的生物学效应。给大鼠脑室内注射16 μg的Obestatin后，发现非快速动眼睡眠期延长，脑电图慢波减少，睡眠潜伏期延长[19]。

同样，临床观察发现，合并IR的PCOS患者血清Obestatin水平下降，但是两者之间的具体关系尚未明确。临床上对30例肥胖PCOS患者的相关性研究显示，肥胖组与非肥胖组、对照组相比，血清Obestatin水平显著下降，Ghrelin/Obestatin比值明显升高，Obestatin与FINS、HOMA- IR呈负相关，对其中26例合并IR的肥胖PCOS患者进行二甲双胍治疗后，Obestatin水平明显提高，Ghrelin/Obestatin比值下降，BMI、FINS、HOMA- IR较治疗前亦明显下降，这提示Obestatin水平的下降可能与IR有关，而二甲双胍改善了PCOS的糖代谢异常后能使血清Obestatin水平提高。给予糖尿病大鼠中性胰岛素干预2周和6周后，均出现胃排空延缓、血糖降低、Obestatin升高、Ghrelin/Obestatin比值下降。这说明外源性胰岛素抑制了内源性胰岛素分泌，接着引起外周血浆Obestatin浓度升高[20]。

3小结

近年来大量临床研究发现，超半数的PCOS患者存在IR，IR的存在进一步促进雄激素大量分泌而加重PCOS病情，形成恶性循环。因此，对PCOS与IR的内在关系进行深入而广泛的研究，打破恶性循环，具有十分重要的现实意义。IR又与胃肠激素GLP- 1、Ghrelin、Obestatin的变化密切相关，探讨PCOS与GLP- 1、Ghrelin、Obestatin的关系成为现代生命科学领域的一个热点。针对IR的治疗有助于改善胰岛素敏感性，同时予对月经周期的调整和雄激素水平的控制，以及运动、中医等的综合治疗，可以从多方面控制PCOS的发展。

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doi：10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.02.035

[中图分类号]R588.6

[文献标识码]A

[文章编号]1671- 6264(2016)02- 0275- 04

[通信作者]崔璨E- mail：cuican_72@163.com

[作者简介]张晓晨(1988-)，女，山东龙口人，住院医师，在读硕士研究生。E- mail：346047447@qq.com

[基金项目]国家青年自然科学基金(81100599)

[收稿日期]2015- 11- 24[修回日期] 2015- 12- 03

[引文格式] 张晓晨，崔璨.多囊卵巢综合征患者GLP- 1、Ghrelin、Obestatin的变化[J].东南大学学报:医学版，2015，35(2)：275- 278.

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