在摸索中推进药品上市许可持有人制度北京市率先开始试点，并对试点成功充满信心

●许方霄/本刊记者

2015年11月6日，国家食品药品监督管理总局向社会公开征求《药品上市许可持有人制度试点方案（征求意见稿）》，北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川等十省市成为该制度的试点地区。就在很多人尚未搞清药品上市许可持有人（以下简称持有人）制度的内涵之时，在国家食药监管总局的支持下，北京市食品药品监督管理局于2016年1月13日下达了持有人制度正式在北京试行的通知，北京也成为国内率先落实持有人制度的城市。具备什么条件才能成为持有人？北京市今后将从哪些方面着手持有人制度的落实？该制度目前还面临哪些困难和挑战？

不是谁都能当持有人

北京市食药监管局药品注册处处长胡美芳说，试点持有人制度，北京市食药监管局将开展改革政策先行先试，研究制定了《北京市试点药品上市许可持有人制度的实施方案》，进一步优化北京市生物医药产业资源配置，发挥企业的生产经营自主权，充分调动新药研发机构和科研人员的积极性，扩展生物医药产业发展的空间。鼓励中关村企业参与药品上市许可持有人制度试点工作，优先安排先行先试。

如何才能成为持有人？胡美芳说，持有人应该拥有药品技术，提出药品上市申请，并获得药品上市许可批件，承担药品法律责任的单一主体，并且，申请人应是在北京从事创新药物研发、生产的，依法设立的组织、机构或有中国国籍的自然人。“持有人可以是药品研发机构、科研人员或生产企业，但联合申报者不能都成为持有人，只能设定一个。”胡美芳还补充道，“持有人可以凭自己的名义将产品推向市场，但同时也将承担相应的责任。有这么多的职责要履行，还有很多硬性条件要达到，如果想成为持有人，那么，至少现在在思想上、行动上应该有所准备了。”

胡美芳指出，持有人主要将承担六个责任，分别是：保证药品上市申请材料的真实性和准确性；设立生产销售部门、质量保证部门及安全控制部门，具有实施电子监管、产品召回、药品不良反应监测、开展已上市药品质量一致性评价等工作的能力；向实际生产者提供经批准的处方和生产工艺，生产含特殊药品复方制剂的，负责提交年度需用计划，并监督实际生产者按计划实施；按照GMP要求检查实际生产者，保证其生产销售活动符合GMP及相关法律法规要求；按照《药品不良反应报告和监测管理办法》开展不良反应监测，进一步开展生产工艺研究、质量标准提升，负责提交生产工艺、质量标准等变更的补充申请，不断提高药品质量安全保障水平；建立药品供应链，实现药品动态追踪管理，负责上市产品广告的申报与发布。

胡美芳还明确表示，按原来的注册分类申报的或按将来要实施的新的注册分类申报的新药，按新标准批准的仿制药（强仿品种）和通过质量和疗效一致性评价的药品（已上市药品）可以进入申请品种，但麻醉药品、精神药品、医用毒性药品、预防用的生物制品，如疫苗类、血液制品将不会在此项制度中得以实施。“药品类易制毒化学品、医用气体、中药饮片、药用辅料也将不会放开。”胡美芳说。

持有人制度意义重大

“如果持有人制度可以试点成功，对北京市今后的生物医药产业链发展将起到重大的推动作用。”北京市食药监管局副局长梁洪认为，实施持有人制度，是国际惯例，也符合中央赋予北京科技创新中心的战略定位。

北京大专院校、科研院所众多，聚集了全国乃至全球高素质技术人才，具有科技、人才资源优势，创新成果丰硕。“现在北京市持有许可证的药品生产企业、制剂企业大约240家，随着产业结构的不断调整，企业存在生产资源过剩的现象，持有人制度可在一定程度上缓解目前捆绑管理模式下出现的问题，有利于合理使用现有过剩的生产资源，优化资源配置，从源头抑制低水平重复建设，促进医药产业升级改造。”梁洪说，由于北京市产业发展空间受限，1类新药屈指可数，严重影响成果的转化，而新制度能够进一步促进创新药从研究方案设计、开展研究到最终成果的转化，使北京生物医药创新研究形成完整链条，从而巩固生物医药在科技创新中心的战略地位。

梁洪认为，持有人制度还有利于充分调动研发者的积极性，促进药品创新。因为持有人制度施行后，研发机构或研发个人为研究成果的真正主人，他们会更用心关注药品上市后的安全性、有效性，借助其在产品研发中的优势，有利于持续改进、提高药品质量和安全性。此外，持有人制度允许药品研发机构和科研人员取得药品批准文号，与生产企业相分离，研发人员既可以减少生产条件设施的投入，又可获得更多的回报，从而给科技创新注入活力。

梁洪还透露，2017年北京将全部停止化学药合成。“要知道，创新药是原料药和制剂一块儿批的，但原料药在北京根本无法落户。”梁洪说，如今可以参考持有人制度，将北京企业作为一个车间进行管理，也就是说，北京的持有人持有原料文号，可以委托外地企业进行生产。目前北京市已经在河北建立了一个生产基地，以解决原料药的问题。梁洪说：“原料掌握不了，迟早是要被掐脖子的，这也是解决后顾之忧的问题。如果这件事我们能做好，对北京的医药产业和经济都是一个巨大的贡献。”

梁洪还强调，如果想成为持有人，首先自己得认识到申请的药品属于哪种品种，什么时间能批下来，因为持有人制度在北京的试点工作到2018年就结束了。“如果试行效果好，全国10个试点省市齐心合力，能够使其写入《药典法》里，对企业的发展势必有很好的促进作用。”梁洪说。

持有人制度仍面临诸多挑战

按持有人制度，研发机构或研发人员在获得药品上市许可批件之后，可以委托其他药品生产企业进行生产，但生产阶段是药品质量极为重要的环节，如何才能保证药品达到持有人的设想？对此，胡美芳不无担忧地说：“管理一流的企业有品种、有能力，没有必要成为代工厂，我认为，持有人寻找的第一批生产企业绝大部分都不是管理一流的企业，而是设备闲置的企业。如果研发机构找这种生产企业进行生产，或生产企业未按持有人的研发设计进行生产，这都是风险。”

胡美芳还认为，生产阶段还可能存在GMP符合性问题。“生产企业做自己的品种和生产持有人的品种是否为同一标准？要求是否同样严格？”胡美芳说，因为一条生产线成品的品种很多，如果管理不严，清洁不符合要求，上一批次留下来的污料很可能会造成交叉污染的问题。此外，胡美芳还提及持有人制度在销售渠道方面也存在潜在风险。她举例说，比如，有些药品对湿度和温度比较敏感，但有些经销商的运输、储存条件设施及管理水平根本达不到药品属性的要求。

胡美芳坦言，在如何化解责任风险，如何履行因上市药品缺陷对消费者造成损害的赔偿责任，如何购买商业保险等方面，我国目前相关规定仍为空白，但可以参考国外相关内容的规定。

各方均对药品质量承担责任

要保证持有人制度能在北京顺利推进，解决这些难题不可回避，但是该如何寻找合格的生产者？如何与实际生产者、销售者签订合同，包括对物料采购、贮存、生产、检验、销售、运输、责任划分等内容的要求？如何寻找合格的经销商？就此，胡美芳说：“按持有人制度相关规定，药品的安全性、有效性和质量可控性由持有人对公众负责，实际生产者及销售者依据合同对持有人负责。虽然持有人对药品的质量安全承担全部责任，但实际生产者、销售者、医疗机构或者其他主体在自身的职责范围内对药品的质量安全承担相应责任。”

胡美芳表示，实际生产者须持有有效药品生产许可证，生产品种应符合新版GMP的要求。生产按普通药品管理（含特殊药品复方制剂）的品种，应为北京市具备防止科学药品流弊的生产安全设施和防控措施，具备符合要求的独立专业库房的生产企业。胡美芳解释，根据持有人提供的经批准的处方、生产工艺及质量标准，实际生产者必须严格按照GMP要求生产，保证生产药品的质量。并且，生产者还得将生产及检验等相关记录原件存档，同时做好数据备份工作，负责生产药品的电子监管赋码工作，并协助持有人做好药品电子监管和有效追溯。未经持有人同意，不得擅自销售或处置生产的产品。

销售阶段，持有人要寻找条件设施、管理水平符合自己产品需求的经销商，而销售者则要研究国家经营企业资格、分销政策规定，确定自己的经销模式。胡美芳说：“持有人自行销售的，应持有《药品生产许可证》或《药品经营许可证》，并符合GMP或GSP要求；委托他人销售的，受托方应具有药品经营资质。此外，药品经营企业、医疗机构在销售、采购药品时，还应查验持有人及实际生产者的有效资质性证明材料。”

胡美芳指出，在持有人制度试行期间，监督管理部门将对获批准的持有人按照药品生产企业进行管理，列入GMP认证检查、跟踪检查和飞行检查年度工作计划；将上市许可相关产品纳入年度抽验计划，针对性开展药品抽验，加强相关产品的不良反应监测。在监督检查过程中，如果发现持有人存在违法违规行为的，将依法进行查处。

在为持有人制度的试行工作一片叫好声中，也有质疑声音的存在。某业内资深人士说，既然持有人制度是国际惯例，在其他国家或地区都已经有较好的成效，到中国何必还要再试行？正如我国看国外生产的西装很好看，直接引进生产就可以了，还有必要将其拿到国内，让百姓先试穿看效果如何吗？除此以外，更重要的是，持有人制度在北京率先试行将在无形中对其他省市造成不公。该业内资深人士说：“从经济学角度来看，效率对于企业的意义不言而喻，谁先站稳脚跟就能最快、实现利润最大化。企业就如同参加百米赛跑的选手，规则却同意有的选手可以提前出发，这样哪有公平可言？”