Xa因子抑制剂的研究进展

广东医科大学（510089）周叶

当前，临床上使用的抗凝药物主要是肝素类抗凝剂、维生素K拮抗剂，虽然在抗血栓治疗上有较好效果，但存在一定的不足，包括起效慢、治疗面小，需加强血液监测。因常规抗凝血药物存在的不足，使得相关研究人员进行新抗凝血药物的研发，发现Xa因子抑制剂，最具代表的是利伐沙班。该类药物的口服、药代动力学活性及药效均可有效预测，受其他药物影响较小，治疗面宽，成为现阶段临床医药的研究热点。除了已应用于临床的这些抗凝药物外，另一些天然的抗凝肽分子也正在不断的被发现当中，为抗凝新药的上市奠定基础。

1 Xa因子结构

Xa因子属于一种基于维生素K的化丝氨酸蛋白酶。通过测定，其分子结构包括S1到S4四口袋、阳离子空洞、催化区及二硫桥口袋。而S1、S4口袋是该因子抑制剂结合的关键口袋，前者较深，而后者相对要浅，和这两者充分有效结合，该因子抑制剂的空间构造呈“L”形。

2 Xa因子抑制剂研究分析

2.1 利伐沙班 利伐沙班，是由拜耳公司研发出来的世界上首种通过口服直接Xa因子抑制剂，除能够有效抑制游离状态下的Xa因子之外，还可有效抑制结合状态下的Xa因子，这对Xa因子有较高的选择性，但是其对血小板的聚集无直接作用。该药物在胃肠道内较易被吸收，起效快，给药后2.5h～4h后的血药浓度可以达到峰值，生物利用度能够高达80%，且不会受食物或其他药物的影响。

2.2 阿哌沙班 阿哌沙班是由辉瑞和百时美施贵宝一同研发出的口服型Xa因子抑制剂，主要和Ⅹa活性部分有效结合，抑制常数Ki是0.08nmol/L，对游离或和细胞结合的Xa因子均可产生良好的抑制效用。该类药物起效快，一般在口服后3h～4h的血药浓度可以达到峰值，半衰期在12h左右。剂量用到10mg时，其绝对生物利用度在50%左右，且不会受到食物或其他药物的影响，pH变化也不影响其效用。该药物可自体内从不同路径消除，主要是肝代谢、肾排出及少量胆汁消除，临床研究表明小肠直接分泌也可消除。

2011年该药物在欧盟批准上市，主要应用到择期髋关节、膝关节置换术成年患者的VTE临床预防中。随后批准用于非瓣膜性房颤，主要预防卒中、血栓，在我国已获准用于髋或膝关节置换术后的VTE预防中。研究表明，预防静脉血栓临床疗效要优于依诺肝素，且出血风险较小，在预防卒中上的效果优于阿司匹林，安全性无差异。

2.3 磺达肝癸钠 磺达肝癸钠，即磺达肝素，是第一种人工合成Xa因子选择性抑制剂，由法国医药公司研制生产。2001在欧洲获批准上市，2002年在美国上市。当前，在法、英、德、美、中等国家上市，主要用于下肢重大骨科手术，比如：髋关节骨折、大型膝关节手术等患者的ST段变化的心梗、ST段不抬高心肌梗塞等方面，该药物的适应症不断扩展。在推荐剂量内，该药物不会影响纤溶系统活性、出血时间。采取皮下注射之后的可快速吸收，且完全，生物利用度达到100%，用药后2h～3h血药浓度达到峰值，半衰期在17h左右。临床不良反应主要是出血，其他反应有心颤、发热、胸痛、头痛、呕吐及低血压等。

2.4 钩虫抗凝肽 1993年，Cappello等人从犬钩虫提取物中分离出首个抗凝肽，国外学者相继报道了6种钩虫抗凝肽：AcAP5、AcAP6、AcAPc2、AceAP1、AcAPc3及AcAPc4，其中除AceAP1来自锡兰钩虫(Ancylostoma ceylaninum)外，其余5种均来源于犬钩虫。rAcAP5和rAcAP6可以显著延长PT和aPTT，并成剂量依赖关系，说明它们是作用于内源性凝血途径和外源性凝血途径共同通路的fXa。AcAP5和AcAP6通过直接结合于fXa的催化活性位点，竞争性抑制fXa的催化活性而发挥抗凝作用，AcAP5是迄今发现最强的fXa天然抑制剂。

3 结语

Xa因子属于一种具有良好的促凝因子，它的生理作用和相关抑制剂的研发成为现代医药的重要研究课题。本文主要对最新研发的Xa因子抑制剂进行了一个概述，为进一步提升Xa因子的应用面，还需对其深入研究。