儿童孤独症谱系障碍的研究进展

天津市黄河医院（300110）杨玮

孤独症谱系障碍是一组严重影响儿童健康、具有显著临床和病因异质性的神经发育障碍性疾病。ASD由美国儿童精神病学家Kanner教授于1943年首次报道。该病一般3岁前发病，男女发病比例约为4∶1。美国精神病学诊断统计手册第4版（DSM-Ⅳ），将ASD分为5个亚类，即：孤独症、阿斯伯格综合征、其他待分类的广泛发育障碍、雷特综合征以及童年瓦解综合征。2013年5月18日，DSM-Ⅴ正式提出了孤独症谱系障碍的概念，对原有孤独症及其相关障碍诊断标准做出了较大修订[1]。本文就ASD的流行病学、病因学、诊断和治疗方面的研究进展作如下综述。

1 ASD的流行病学

近年来的流行病调查数据显示，全球范围内ASD患病率均有上升趋势，已经成为世界上人数增长最快的严重疾病。美国疾病控制与预防中心监测数据表明，美国儿童中ASD患病率呈明显上升趋势，在2004年开展的8个州调查发现，8岁儿童ASD患病率为8.0/1000；2006年11个州8岁儿童ASD患病率为9.0/1000；2008年14个州8岁儿童ASD患病率为11.3/1000，即1/88，2012年美国CDC公布的数据显示，美国ASD的患病率达到了1/68[2]。不仅是美国其他国家的流行病学数据也发现了ASD较高的患病率。Fombonne于2010年报道了在英国剑桥郡，包括私立和州立的主流和特殊教育学校在内的5 ～ 9岁儿童ASD患病率超过1%，可影响到1%～2%儿童；Russell调查了英国2008～2009年的14043名6～8岁儿童资料，ASD的患病率为1.7%[3]，2011年英国报告的患病率为1/64；冰岛Saemundsen等对1994～1998年出生的22229名儿童进行出生队列研究发现，267例被诊断为ASD，患病率为120.1/万，其中男性172.4/万，女性64.8/万；而加拿大Ouellette-Kuntz等分析了国家流行病学监测数据库发现，2～14岁儿童的患病率从2008年的9.7%增加到2010年的14.6%。而2011年美国和韩国联合研究小组对韩国55266名7～12岁小学生进行了流行病学调查发现，ASD的患病率竟高达2.64%。2009年广州对7500名2～6岁幼儿园儿童调查得出的患病率为75.4/万，是目前国内最高的患病率报道，由于调查对象为普通幼儿园儿童，并未包含特殊机构和散居儿童，实际数据还可能更高。英国剑桥大学公共卫生与初级保健中心对中国大陆、香港、台湾1987～2011年的18个孤独症患病率调查的Meta分析发现，这3个地区的总患病率为26.6/万，其中中国大陆为11.8/万。2013年，亚太精神病学报道，来自中国数据库的12项研究显示，ASD的患病率为29.5/万。国家统计局数据显示，截止2011年末，我国0～14岁的人口总数为22164万，如果按照目前各国普遍发病率计算，我国的儿童ASD患者约为300万～600万。这些数字显示ASD已成为危害严重的全球公共健康问题[4]。

2 ASD的病因学

2.1 A S D的遗传因素 流行病学调查显示，同卵双生共患A S D的发生率为6 0%～8 0%，异卵双生的共患几率为3%～10%，同胞患ASD概率为3%～5%，是群体中ASD患病率的50～100倍。根据ASD家族聚集性、患者同胞再患的危险度和同卵双生、异卵双生共患的差异推断，遗传因素在ASD发生中的作用超过90%，这意味着遗传因素在ASD的发病中起到非常重要的作用。随着比较基因组杂交蕊片（CGH）的应用，陆续发现孤独症患儿有大量拷贝数变异（CNVs）：遗传CNVs位点有2q24缺失、3P14缺失和重复、1P36缺失、4q21～23缺失、3q27～3q28缺失、7P21缺失、16P11缺失和重复、Xq24重复、15q11～15q13重复和22q13缺失等。2011年研究发现DNA中的De Novo基因变异可能会因早期大脑发育改变，而大大促成ASD的发生。研究进一步指出，在卵子和精子中的De Novo基因突变随着年龄增加而变得更为常见，De Novo基因突变可能解释为什么母亲高龄怀孕似乎会增加孩子患ASD的风险。目前已知的易感基因包括MET、RELN、FOXP2、NRP2、PTEN、TsC1/Tsc2、NF1、STK39、CACNA1G、谷氨酸相关基因SLC25A12、γ-氨基丁酸相关基因GAB-AA和UBE3A、催产素受体基因OXTR与催产素释放相关CD3、NLGN3/4、SHANK3、NRXN1及CNTNAP2、CDH9、CDH10及CNTN4等，这也提示ASD是一种多基因遗传病。据报道，研究人员运用基因排序技术，针对基因组的蛋白质编码部分，在20名ASD患者身上，他们发现有4个基因突变可能在ASD患病过程中有决定性作用，尤其在具有严重的ASD的核心症状。这就提示，这些基因可以作为进一步研究的依据[5]。

2.2 ASD的环境因素 除了遗传病因外，环境因素也被认为参与ASD的发生。多种环境因素，如母孕期和围产期压力和各种生物学因素；有毒化学物质和污染物；感染、免疫和代谢等都被报道与ASD发病相关。据报道母孕期家庭不和睦、承受失业或丈夫死亡、经历飓风和热带风暴等自然外界压力与ASD的发生有关。母孕期及儿童出生时住在高速公路附近患ASD的风险是其他儿童的2倍。

研究报道，母亲和亲属中有自身免疫性疾病，如多发性硬化、类风湿性关节炎和1型糖尿病，儿童患ASD的风险显著增加。研究表明血清神经激肽A升高，与孤独症的严重性和血清抗核糖体P蛋白抗体相关，提示神经激肽A与孤独症的病理学有关，可能是自身免疫系统改变的原因。研究还表明ASD患者中出现系统性免疫异常，包括T淋巴细胞减少、自然杀伤细胞(NK)活性下降和免疫球蛋白水平的改变。研究发现有部分ASD患者存在IgA缺乏，这些患者发生过敏的几率为71%，均存在某些食物的过敏或不耐受，也是ASD患者出现较多胃肠问题的原因。Wasilewska等的最新研究表明，IgA下降或缺乏以及B淋巴细胞激活与退化性孤独症的病理学有关，可能是机体存在炎性或过敏反应以及自身免疫的原因。有研究认为，谷蛋白和/或酪蛋白饮食对ASD有重要影响作用，其可能致病机制是：ASD患儿的胃肠道对谷蛋白和/或酪蛋白饮食产生过敏反应，不能将食物中的谷蛋白或酪蛋白彻底分解，形成过多短肽链，这些短肽链具有阿片活性，过量通过消化道进入血液，再穿过血脑屏障进入大脑，刺激影响人的整个中枢神经系统，最终导致功能失调，出现ASD的许多障碍症状[6]。

多项研究报道暴露在有毒化学物质和污染物的环境中会增加ASD发病风险。有机杀虫剂、增塑剂以及其他空气污染物如二氯甲烷、喹啉和苯乙烯等都被发现可能与ASD发病风险相关。其他环境因素，如母孕期感染、长期用药史、先兆流产、分娩过程、抽搐史及新生儿缺血缺氧性脑病、新生儿黄疸等也被发现可能是ASD发生的高危因素[7]。

3 ASD的诊断进展

DSM-Ⅴ将以往诊断标准中的3个核心症状减少为2个，其中社会交往障碍、交流障碍合并为社会和（或）交流障碍。语言障碍不再是确定诊断的必须依据，而是疾病程度不同的体现。感知觉异常（包括感觉过敏和感觉迟钝）和特别痴迷某些感觉刺激被加入到刻板行为类别中。提出了一个基于社会和（或）交流障碍和狭隘兴趣与刻板行为严重程度进行分级的标准，将ASD分为轻、中、重度。在疾病的具体描述中，需考虑症状严重性、语言能力、遗传异常（如脆性X染色体综合征）、是否合并癫痫、智力状况、胃肠道问题和睡眠障碍等。对于仅有社会和（或）交流障碍而无刻板行为的患者，增加“社会交流障碍”这一诊断。

4 ASD的治疗进展

迄今为止尚无治愈ASD的特效方法。ASD治疗新概念是以个体化的综合干预为主，还需兼顾早期干预和终身照管。行为和交流干预包括：减轻ASD的核心症状，减少不适当行为，促进儿童语言、认知以及社会适应能力的发展；特定针对社交技巧的干预方法如社交故事、录像示范和同伴示范对ASD儿童有效；针对没有语言或有限语言ASD个体的干预如图片交换沟通系统可以有效地增加儿童与成人间的交流[8]。

目前没有特效药物可以治愈ASD，利培酮、阿立哌唑是美国FDA批准可以用于5～6岁以上孤独症易激惹症状的药物[9]。多数抗抑郁药如：氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、米氮平可有效改善ASD儿童的核心症状之一：刻板行为；情绪稳定剂丙戊酸、妥泰可改善ASD儿童的易激惹，美国FDA尚未批准抗抑郁药和情绪稳定剂治疗ASD。目前我国卫生部诊疗康复指南推荐，0～6岁患儿以康复训练为主，不推荐使用药物，若行为问题突出且其他干预措施无效时，可以在严格把握适应症的前提下谨慎使用药物。6岁以上儿童可根据目标症状，或者合并症影响患儿生活或康复训练的情况下适当选择药物。饮食干预应确定ASD患儿潜在的过敏原和胃肠道症状及其与行为之间的关联。补充替代医疗包括补充维生素B6、消化酶、脂肪酸、激素、氨基酸、微量元素、蛋白质、高压氧、生物反馈等[10-13]。

总之，ASD是一种严重危害儿童健康的发育障碍性疾病，虽然绝大部分ASD病因尚不明确，也无治愈ASD的特效方法，但我们相信，通过国内外多中心合作和大样本量的病因学和流行病学以及各种治疗方法的研究，最终使ASD儿童预后得到显著改善。