四种促排卵药物在多囊卵巢综合征促排卵治疗中的应用进展

何丽，王蔼明

(中国人民解放军海军总医院生殖医学中心，北京 100048)



·综述·

四种促排卵药物在多囊卵巢综合征促排卵治疗中的应用进展

何丽，王蔼明

(中国人民解放军海军总医院生殖医学中心，北京 100048)

对于有生育要求的多囊卵巢综合征(PCOS)患者，促排卵治疗是主要的治疗方法。目前研究较多的促排卵治疗药物有氯米芬(CC)、来曲唑(LE)、促性腺激素(Gn)、二甲双胍。CC是促排卵治疗一线药物，对CC抵抗患者可联合使用二甲双胍、Gn、LE。LE单用可提高单卵泡率，排卵率和妊娠率与CC相似，有望成为一线促排卵药物，可联合CC及Gn促排卵。Gn价格昂贵、并发症多，是二线促排卵用药，可单独使用，也可联合CC、LE。对于非肥胖型PCOS患者，二甲双胍是有效的促排卵药物，其可单独或与CC合用。

多囊卵巢综合征；促排卵治疗；促排卵药物；氯米芬；促性腺激素；来曲唑；二甲双胍

多囊卵巢综合征(PCOS)[1]是常见妇科内分泌疾病之一，也是不排卵性不孕的最主要原因，在育龄期女性中发病率为6.8%～18%[2]，但其发生率可高达75%[3]，严重威胁女性身心健康。目前，其发病机制尚不清楚，临床诊断主要依靠症状和体征，但其临床表现具有高度多样化及异质性。对于有生育要求的PCOS患者，促排卵治疗是主要的治疗方法。目前研究较多的促排卵治疗药物有氯米芬(CC)、来曲唑(LE)、促性腺激素(Gn)、二甲双胍。现就PCOS促排卵药物治疗的研究进展综述如下。

1 CC

CC是一种三苯乙烯衍生物，兼有雌激素和抗雌激素的特性。CC竞争性结合垂体的内源性雌激素受体，干扰内源性雌激素对下丘脑垂体的负反馈抑制，使下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)及垂体卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)的分泌增加，促使卵巢发育。CC还有抗雌激素作用，主要影响子宫内膜生长及宫颈黏液分泌。FSH水平正常的PCOS患者使用CC促排卵效果较好，若患者高龄且BMI﹥30 kg/m2不建议使用CC促排卵。自1960年以来，CC凭借着其价格低廉、应用方便、不良反应少且轻、使用安全和所需的监测少等优点广泛应用于临床，已成为有效的促排卵治疗一线选择药物[4]。

月经或孕激素撤退出血的第2～5天开始使用CC，初始剂量为50 mg/d，使用5 d，在用药后第7天排卵。用药一两个周期无效后下个周期剂量增加50 mg/d，但最大剂量不超过150 mg/d[5]。CC促排卵后，排卵率可达75%～80%[6]，每个周期的妊娠率为22%[7]，6个周期后的累积妊娠率为60%～70%[8]。尚有15%～40%的PCOS患者使用150 mg/d的CC促排卵，5 d为1个周期，连用至少3个周期后仍失败(无排卵)，被诊断为CC抵抗[9～11]。若治疗6个周期后未妊娠，则诊断为CC治疗失败[12]，临床工作中常建议其更改促排卵治疗方案，若需额外增加CC的促排卵周期需综合评估成本、年龄及夫妻双方条件等，且最多不超过12个周期[8]。

对于CC抵抗或失败患者，其可选其他治疗方案，如LE、Gn或联合用药，均可取得良好的治疗效果。Ghanem等[13]对174例CC抵抗的PCOS患者进行前瞻、随机对照临床研究发现，联合应用CC、尿FSH患者每个周期排卵率明显高于仅用尿FSH的患者，而妊娠率和活产率相似。

CC治疗具有较好的耐受性，常见的不良反应也相对较轻，很少有因持续的或严重的不良反应无法忍受治疗的患者，卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生率也低，为1%～16%[9～11]。目前还没有确切的证据证明CC治疗可增加出生缺陷。

2 LE

LE是第三代选择性非甾体类芳香化酶抑制剂，抑制芳香化酶活性，阻碍雄激素转化为雌激素，降低体内雌激素的水平，在早卵泡期应用可解除雌激素对下丘脑-垂体-性腺轴的负反馈作用，增加内源性Gn的分泌，从而达到促进卵泡发育并激发排卵的目的。此外，卵泡内聚集的雄激素可刺激卵泡内胰岛素样生长因子1(IGF-1)及其他细胞因子，协同FSH促进卵泡生长。2000年LE首次被用于人促排卵治疗，现已取得良好的治疗效果。有研究[5,14]认为LE可提高单卵泡率、活产率和排卵率，促排卵效果和CC相似，还有研究[15]认为LE的排卵率和妊娠率与克罗米芬效果一样，可以成为PCOS促排卵治疗的一线药物。

患者从月经或孕激素撤退出血第2～5天开始使用LE，初始剂量为2.5 mg/d，使用5 d，如一两个周期无效，下个周期增加2.5 mg/d，但最大剂量不超过7.5 mg/d。丁楠等[16]报道，不同LE使用剂量患者排卵率、流产率、多胎妊娠和OHSS发生率及绒毛膜促性腺激素(HCG)注射日子宫内膜厚度比较差异均无统计学意义；而5.0 mg/d组的妊娠率高于2.5 mg/d组及 7.5 mg/d 组，建议促排卵的LE剂量为5.0 mg/d。LE可用于CC抵抗患者，在CC抵抗者中，LE促排卵成功率为62%，妊娠率为14.7%[17]。LE周期妊娠率高可能是由于LE缺乏抗雌激素作用，对子宫内膜生长的影响小[18]。一项Meta分析[19]比较了LE和CC的促排卵效果，结果显示，和CC相比，LE组每个患者的排卵率高，但是LE组每个周期的排卵率、妊娠率、每个患者的活产率并没有增加。而Legro等[5]对750例PCOS患者进行了双盲、多中心随机研究，认为和CC相比，LE效果更优。虽然LE有很好的促排卵效果，但是其安全性不能令人满意。2005年美国生殖医学会年度会议上有研究[20]报道，LE用于不孕症治疗可能增加新生儿先天性心脏病和骨骼畸形，平均年龄30.5岁自然妊娠妇女分娩的新生儿先天性畸形发生率比平均年龄35.2岁妇女用LE促排卵妊娠分娩的新生儿低。但另一项回顾性研究[21]结果显示，自然妊娠分娩的新生儿中先天性畸形和染色体异常者约2.9%，用CC促排卵妊娠分娩的新生儿为3.9%，LE促排卵妊娠分娩的新生儿为2.5%，差异无统计学意义。

3 Gn

Gn通过使FSH略超过阈值水平，启动卵泡的生长，维持卵泡的发育，从而获得有效的发育卵泡。Gn不能产生外源性抗雌激素作用，容易导致过多卵泡发育，从而增加OHSS和多胎妊娠，需要在经过培训、经验丰富的专家指导下用药，且需严密监测。由于治疗费用昂贵且引起的并发症多，Gn是PCOS促排卵治疗的二线用药。

Gn用于PCOS促排卵治疗已经有很长时间，且种类众多，目前有尿源性、纯化尿源和基因重组3种外源性Gn，较常用的包括FSH和人绝经后Gn(HMG)。使用哪种类型的Gn和最优方案是临床一直在探讨的问题。临床上使用Gn时应连续超声监测卵泡发育和血雌二醇调整Gn用量。有研究[1]显示，使用Gn的排卵率为70%，每个周期临床妊娠率为20%，多胎妊娠率为5.7%。最近研究[22]显示，在PCOS患者开始促排卵的第一个周期中，重组FSH的效果和CC是相似的，但累积促排卵效果优于CC。

Gn是CC抵抗或治疗失败后的首选促排卵药物，但因其导致多胎妊娠和OHSS风险高，治疗前应全面告知患者，治疗中应严密监测超声、血清雌二醇等。根据患者的需求和卵巢的反应，选择、调整Gn用量，尽量减少并发症的发生。

4 二甲双胍

PCOS也是一种常见的代谢性疾病。PCOS患者胰岛素抵抗发病率为50%～70%[23,24]，其早期流产和晚期妊娠并发症[26]也明显高于正常人群。PCOS患者肥胖的发病率为35%～60%[27]，肥胖可导致胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高脂血症、高血压等代谢综合征，所以可通过调整饮食方式和运动等方式进行治疗。文献[8]报道，PCOS患者6个月内体质量减轻5%～10%可明显改善高雄激素血症，重建卵巢功能进而提高排卵率。

二甲双胍是双胍类胰岛素增敏剂，在不同程度上增强胰岛素靶组织(主要为肝、骨骼肌和白色脂肪等)对胰岛素的敏感性。存在胰岛素抵抗的PCOS患者往往也对CC抵抗，使用二甲双胍可增强胰岛素靶组织对胰岛素的敏感性，减少CC抵抗。二甲双胍可增加卵巢的敏感性，减少FSH的用药，减少总卵泡数目，改善生育能力，提高受精率和临床妊娠率。对于非肥胖型PCOS患者，二甲双胍是有效的促排卵药物，其可单独或与CC合用。有研究[28,29]显示，PCOS患者使用二甲双胍可形成规律的月经周期，增加排卵率和活产率。还有研究[30,31]认为，二甲双胍可改变卵巢对Gn的反应，它不仅能提高PCOS患者胰岛素的敏感性和血清雌激素水平，还能通过降低卵巢内过高的雄激素水平改变卵巢结构和内环境。

PCOS患者使用二甲双胍推荐剂量为500～2 500 mg/d，使用3个月能恢复卵巢的排卵功能。有研究[30]还认为，与CC相比，用二甲双胍的PCOS患者妊娠率和活产率都没有增加，但对于CC抵抗的患者可恢复卵巢功能，因此对于不能耐受CC，有生育要求的患者可考虑使用二甲双胍。二甲双胍可降低PCOS患者的早期流产率和妊娠期糖尿病，但不增加新生儿的畸形率[32]。

5 联合用药

CC作为使用最长、一线促排卵药物，单用其促排卵容易产生CC抵抗和CC失败，随着促排卵药物的研究进展，越来越多的研究发现联合使用两种促排卵药物的效果优于使用单种药物，且不同的促排卵药物、不同的剂量配伍效果各不相同。

Davar等[33]对100例CC抵抗PCOS患者的148个促排卵周期进行研究，将所有患者分为2组各50例，2组患者均先使用二甲双胍(1 500 mg/d)6～8个周期，然后月经第3～7天用LE 5 mg/d或CC 100 mg/d，观察3个周期，二甲双胍-CC组子宫内膜厚度较二甲双胍-LE组薄，二甲双胍-CC组与二甲双胍-LE组临床妊娠率、每个周期妊娠率和流产率比较差异无统计学意义，二甲双胍-LE组妊娠率较二甲双胍-CC组高，差异有统计学意义。

庄另发等[34]对使用CC(100 mg/d)+不同剂量LE(A组2.5 mg/d、B组5 mg/d、C组7.5 mg/d)的疗效进行分析，A、B、C组妊娠率分别为10.0%、30.0%、53.3%，认为CC+7.5 mg/d的LE治疗妊娠率最高。Hajishafiha等[35]对CC使用至少6个周期、LE使用4个周期无反应的100例PCOS患者使用LE联合CC促排卵，方案为月经第2或3天开始，午饭后应用CC 100 mg，晚上应用LE 5 mg，连用5 d为1个周期，观察2、3个周期，共应用257个周期，结果形成优势卵泡率为82.9%，成熟卵泡直径(2.3±1.1)cm，妊娠率为42%，认为对于LE和CC抵抗的PCOS患者可尝试使用此种促排卵方案。

王沛丽等[36]对PCOS患者采用LE+HMG和CC+HMG两种方案的促排卵效果进行Meta分析发现：两组HMG用量、HCG日优势卵泡、周期妊娠率、流产率比较异常无统计学意义，但LE+HMG组的多胎妊娠率和OHSS发生率比CC+HMG组低。但Xi等[37]对255例CC抵抗的PCOS患者进行非随机、前瞻性研究，分别用LE+HMG、CC+HMG、单独HMG。LE+HMG组、CC+HMG组月经或用孕激素撤退出血的第3～7天采用LE 2.5 mg/d或CC 50 mg/d，第7天加HMG 75 IU/隔日直到卵泡成熟;HMG组月经或孕激素撤退出血第3天起始剂量为75 IU/隔日×14 d。结果显示：LE+HMG组单卵泡发育率为80.2%，CC+HMG组为65.3%，HMG组为54.7%，三组排卵率和妊娠率相似。对于CC抵抗尤其是对Gn敏感的PCOS患者使用LE+HMG可减少OHSS风险，是较适当的方案。

Bae等[38]对114例PCOS患者进行回顾性研究，从月经第3天开始分别用CC 150 mg共3 d(A组)，CC 100 mg共5 d(B组)，两者均于月经第7天加用HMG(体质量≥60 kg患者用量为225 IU，体质量<60 kg患者用量为150 IU)，根据卵巢反应调整剂量，使用至HCG日，A组HCG日子宫内膜厚度明显大于B组，A组妊娠率明显高于B组，两组多胎妊娠率和流产率相似。

Ayaz等[39]将42例PCOS患者分为两组，两组第一周期的月经第2～6天均口服CC 50 mg/d，第二周期100 g/d，第三周期150 mg/d，A组从用CC的第一周期口服二甲双胍500 mg，3次/d，共6个月或用至怀孕，B组仅用CC，结果显示A组排卵率、妊娠率均高于B组。

综上所述，对于有生育要求的PCOS患者，促排卵治疗是主要的治疗方式。CC、LE、Gn、二甲双胍均可以单独或者联合用于PCOS患者促排卵，但是适应证和疗效各异。临床上应根据患者需求和治疗过程中观察到的卵巢对治疗的反应及时调整治疗方案。

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2016-03-31)