唑来膦酸的作用机制及临床应用

北京医院（100730）车宁

1 作用机制

唑来膦酸通过抑制破骨细胞的活化和活化破骨细胞的增生来抑制骨吸收，减少骨基质生长因子的释放或抑制癌细胞粘附于骨基质。唑来膦酸与骨有高度亲和力，能优先被转运到骨形成或吸收加速的部位，一旦沉积到骨表面，就会被具有破骨作用的破骨细胞摄取。抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，从而阻止肿瘤引起的溶骨性病变、减少骨吸收、减轻疼痛及降低由骨转移所致的高钙血症及其它并发症的发生率。唑来膦酸还可通过抑制甲醛戊酸途径、阻滞细胞周期来诱导破骨细胞和单核细胞前体细胞的凋亡，达到抑制骨吸收的目的[1][2]。

2 临床应用

2.1 肿瘤骨转移 恶性肿瘤骨转移是晚期恶性肿瘤患者的常见临床并发症，也是肿瘤患者死亡的重要原因。疼痛是恶性肿瘤骨转移的主要症状，随着骨转移灶的扩大越来越强烈，给患者造成很大的痛苦及生活上的不便。车建华等[3]采用随机对照研究，56例乳腺癌多发骨转移分为治疗组与对照组，治疗组28例给予希罗达口服化疗联合唑来膦酸治疗。对照组28例单纯给予希罗达治疗。对两组进行治疗并比较和分析治疗结果。结果：两组治疗的有效率、临床获益率分别为57.1%、75.0%和46.4%、60.7%；两组近期疗效、生存质量改善及毒副反应比较，无统计学差异（P＞0.05）。治疗组骨痛缓解率及骨转移灶修复率分别是82.1%和75.1%，高于对照组（42.8%和46.4%），差异有统计学意义（P＜0.05）。 结论：希罗达联合唑来膦酸治疗乳腺癌多发骨转移具有协同效应，较单用希罗达近期疗效好，骨痛缓解、骨转移灶修复明显。

2.2 骨质疏松症 骨质疏松症是一种以骨量低下，骨微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病[4]。王仲等[5]将40例绝经后激素受体阳性、病情稳定的乳腺癌患者，随机分为二组，每组20例，观察组用来曲唑2.5mg/d口服，唑来膦酸4mg静滴，每3个月1次，对照组仅用来曲唑5mg/d口服。每3个月进行疼痛评分，每年腰椎骨密度测定1次，观察患者有无骨折及骨转移。结果40例患者均随访2年，治疗组的骨骼疼痛、骨密度与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05），二组骨折及骨转移的发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。 结论：唑来膦酸每3个月静脉滴注4mg对绝经后乳腺癌患者内分泌治疗过程中骨质疏松的防治具有临床应用价值，能明显改善患者的生存质量。

2.3 高钙血症 高钙血症是恶性肿瘤的一种代谢并发症，国外文献[6]报道发病率10%～20%，当血清钙在4.0mmol/L时，可发生威胁生命的高血钙危象，表现为极度软弱、精神失常、进行性加重的氮质血症甚至昏迷，引起死亡。唑来膦酸能够通过抑制骨吸收，降低血钙水平，增加尿钙排泄，治疗恶性肿瘤引起的高钙血症[7]。

2.4 Paget病 该病又称局限性骨重建异常，也称变形性骨炎，畸形性骨炎。主要特点是过度骨吸收，继之形成富含血管和结缔组织的异常编织骨[8]。Reid等[9]的多中心随机对照试验研究结果显示，以6个月时碱性磷酸酶达到正常或下降75%以上为治疗有效，唑来膦酸盐组治疗有效率为96.0%（169/176），88.6%的患者碱性膦酸酶恢复正常。

2.5 其他应用[10][11][12]目前的研究发现，唑来膦酸通过抑制肿瘤细胞增殖，阻滞细胞周期，促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞的黏附及入侵对肿瘤细胞起到直接抑制作用；与此同时，其还可以通过抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长因子的释放，促进γδT细胞的活化和增殖，调节免疫反应和抑制甲羟戊酸途径中焦磷酸合酶的活性，使异戊烯焦磷酸大量蓄积，同时异戊烯焦磷酸与细胞内一磷酸腺苷结合形成三磷酸腺苷分解类似物蓄积于细胞中，从而改变细胞周期蛋白和凋亡蛋白水平，对肿瘤细胞生长起到间接抑制作用。有关肺癌、乳腺癌、前列腺癌及肝癌等前期临床试验提示唑来膦酸与细胞毒药物、内分泌药物及靶向药物联合具有一定程度的协同抗肿瘤作用，并且在抗肿瘤药物之后序贯应用效果更好。

3 不良反应

唑来膦酸最常出现的不良反应是流感样症状（约9%），包括骨痛（9.1%）、发热（7.2%）疲乏（4.1%）、寒战（2.9%）、关节痛和肌肉痛（约3%），关节炎及继发性的关节肿胀。这些反应通常发生于给药后3天内，为急性期反应，且通常在几天内缓解。

唑来膦酸是第三代双膦酸盐，通过抑制破骨细胞的活性和诱导破骨细胞凋亡来抑制骨吸收，可以用于恶性肿瘤引起的骨转移、骨质疏松症、高钙血症等的治疗，其治疗具有给药剂量小，给药方便，依从性好等优点。特别是近几年，对唑来膦酸辅助抗肿瘤药物直接或间接的抑制肿瘤生长的研究，大大拓宽了唑来膦酸在临床使用的范围，随着研究的深入，唑来膦酸的使用将有更好的前景。