羟苯磺酸钙对高血压早期肾损害的影响

王雪春　　刘先英　　刘　玲.潍坊医学院，山东潍坊　26000；2.山东省青岛市海慈医疗集团肾病科，山东青岛　266000；.遵义医学院附属医院烧伤整形科，贵州遵义　56000



羟苯磺酸钙对高血压早期肾损害的影响

王雪春1刘先英2▲刘玲3
1.潍坊医学院，山东潍坊261000；2.山东省青岛市海慈医疗集团肾病科，山东青岛266000；3.遵义医学院附属医院烧伤整形科，贵州遵义563000

[摘要]目的研究羟苯磺酸钙对高血压早期肾损害的影响。方法纳入2014年1～10月在青岛市海慈医疗集团肾病科住院且诊断为高血压肾病的患者40例，将其随机分为对照组（n=20）和治疗组（n=20）。两组患者均用缬沙坦或厄贝沙坦将血压降至正常范围。治疗组在常规治疗的基础上给予羟苯磺酸钙口服，观察8周。分别于治疗前后检测患者血肌酐和24 h尿微量白蛋白。结果两组治疗前后血肌酐水平，组内及组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。对照组24 h尿微量白蛋白由治疗前的（125.37±57.36）mg/24 h降至治疗后的（120.57±53.82）mg/24 h，治疗组24 h尿微量白蛋白由治疗前的（127.69±57.22）mg/24 h降至治疗后的（87.91±40.65）mg/24 h，两组组内治疗前后比较差异均有统计学意义（P＜0.05），且治疗组治疗后24 h尿微量白蛋白显著低于对照组，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。结论羟苯磺酸钙降低高血压患者24 h尿微量白蛋白效果优于常规治疗方法，具有肾脏保护作用。

[关键词]高血压；早期肾损害；尿微量白蛋白；羟苯磺酸钙

高血压病可造成人体多个靶器官的损害[1]。肾脏是高血压造成靶器官损害的重要器官之一，然而高血压早期肾损害并无特异性的临床表现。研究提示，尿微量白蛋白是早期肾损伤的标志物之一[2]，循证医学研究表明，尿微量白蛋白为全身血管内皮受损的主要标志物对高血压早期肾损伤具有独立的诊断价值。近年研究显示，尿微量白蛋白是高血压患者心血管疾病发病率和死亡率的独立危险因素，是终末期肾脏病（end-stage renal disease）的预测因子[3]。研究显示，羟苯磺酸钙可以通过多种途径保护肾脏，显著降低慢性肾功能不全的血尿素氮、肌酐（Scr）和尿酸，改善糖尿病肾病的微炎症状态，目前对高血压早期肾损害研究较少。本研究的目的是观察口服羟苯磺酸钙对高血压24 h尿微量白蛋白的影响，进一步证实其对肾脏的保护作用。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取2014年1～10月青岛市海慈医疗集团肾病科住院患者40例，其中男15例，女25例，年龄41～68岁。纳入标准：符合中国高血压防治指南（2010）高血压诊断标准，即血压持续或3次以上非同日坐位血压收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒张压≥90 mmHg；24 h尿微量白蛋白30～300 mg，血清Scr在正常范围内。排除标准：急性肾损伤、糖尿病肾病、原发性肾小球疾病、合并尿路感染，或存在其他继发性肾脏疾病的可能。将患者随机分为对照组（20例）和治疗组（20例）。对照组中男8例，女12例；年龄41～66岁，平均（51.6±7.0）岁；病程8～22年，平均（14.3± 5.6）年。治疗组中男7例，女13例；年龄43～68岁，平均（54.1±6.8）岁；病程6～20年，平均（14.5±5.2）年。两组患者性别构成、年龄、病程比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医学伦理委员会批准，全部参与研究者均已同意参加本研究。

1.2方法

两组均采取常规治疗，包括休息、低盐低脂优质低蛋白饮食、控制血压、维持内环境稳定、避免使用肾毒性药物。治疗组在常规治疗的基础上口服羟苯磺酸钙胶囊（上海朝晖药业有限公司，国药准字H20030088）0.5 g/次，每日3次。两组患者均用缬沙坦或厄贝沙坦将血压降至正常范围，未达标者加用钙离子拮抗剂。总疗程为8周。

1.3观察指标及测定方法

两组患者每日测量晨起及傍晚血压，每次测量均重复2次，取血压值较低的1次，记录每日平均收缩压及舒张压，分别计算各组收缩压及舒张压平均值；每周测量1次空腹及餐后2 h血糖，分别计算各组空腹及餐后2 h血糖平均值。治疗前及治疗8周后收集24 h尿液标本，检测24 h尿微量白蛋白，取尿液10mL送检，采用标准配套的高级蛋白仪、试剂盒、校准品以及质控品，以2000 r/min离心10 min，取上清液立即测定，24 h尿微量白蛋白用免疫比浊法测定，试剂盒为德国朗道厂家提供，所用仪器为日立7170全自动生化分析仪。血清Scr水平于清晨空腹采用全自动血生化分析仪检测。

1.4统计学方法

运用SPSS 17.0软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用X2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

治疗期间，两组患者血压及血糖值比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。经过8周的治疗，两组组内治疗前后Scr水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），两组治疗后Scr水平比较差异亦无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后24 h尿微量白蛋白均较治疗前显著下降，组内治疗前后比较差异有统计学意义（P＜0.05），且治疗组治疗后24 h尿微量白蛋白显著低于对照组，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。见表2。

表1　两组治疗期间血压及血糖变化情况比较（±s）

表1　两组治疗期间血压及血糖变化情况比较（±s）

注：1 mmHg=0.133 kPa

组别　　例数　日平均收缩压（mmHg）日平均舒张压（mmHg）空腹血糖（mmol/L）餐后2 h血糖（mmol/L）对照组治疗组20 20 118±33 121±27 82±17 79±18 5.3±1.2 5.5±1.1 7.7±2.3 7.8±2.5

表2　两组治疗前后血肌酐及2 4 h尿微量白蛋白水平比较（±s）

表2　两组治疗前后血肌酐及2 4 h尿微量白蛋白水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.01

组别　　例数　血肌酐（μmol/L）24 h尿微量白蛋白（mg/24 h）对照组治疗前治疗后治疗组治疗前治疗后20 67.25±9.92 65.30±8.03 125.37±57.36 120.57±53.82*20 65.05±8.76 62.80±8.03 127.69±57.22 87.91±40.65*#

3　讨论

高血压病的发病率逐年增多，其临床表现主要为体循环动脉压持续升高，在中国有超过2.6亿例患者，现已经成为患病人数最多的心血管疾病[4]，是危害人类健康的主要疾病之一。高血压最大的危害是导致心、脑、肾等靶器官的损伤[5]，这些靶器官的损伤一般出现在高血压发病5～10年后，且与肾脏的关系是十分密切的。肾脏既是血压调节的重要器官，同时又是高血压最易受累的靶器官[6]。长期高血压引起的小动脉硬化病变可以遍及全身，但以肾脏最明显。高血压肾病排在肾小球肾炎、糖尿病肾病之后居第3位，占老年人慢性肾功能不全发病原因的第1位，10%～15%的患者将进展至慢性肾衰竭。一方面，肾脏通过改变对水钠代谢的调节以及分泌加压和降压物质，从多方面影响血压；另一方面，高血压又可造成肾脏功能受损，若高血压一旦对肾脏造成损害，又可因肾脏对体液平衡调节以及血管活性物质等代谢障碍，加剧高血压的严重程度，并最终导致肾功能不全[7]。

高血压肾病在发病早期属于可逆性疾病，其所致的肾脏疾病早期的临床表现往往无特异性，如果能及时进行干预，对于肾损害的预后具有极大的帮助。但如果不及时诊断任其发展的话，特别是当Scr水平升高或出现水肿时往往已达到一定程度的肾损伤，而发展到后期的肾脏损伤几乎不可逆转，因此寻找一个良好而便捷的生物学指标来监测高血压患者的肾脏功能，并进行早期积极的预防和治疗，控制原发病对肾脏的损害至关重要。肾小管缺血性的病变导致尿浓缩功能减退，患者夜尿增多；肾小球缺血性病变则出现蛋白尿，早期蛋白尿的程度一般是轻至中度，24 h定量一般不超过1.5～2 g，一般以小分子蛋白为主。大量循证医学研究表明，24 h尿微量白蛋白为全身血管内皮受损的主要标志物，内皮功能紊乱引起的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活是发生肾脏等靶器官损害的病理基础。

24 h尿微量白蛋白为中分子蛋白，带负电荷，是肾小球电荷选择性屏障损伤的标志性蛋白，是已被证实了的早期肾损伤的标志物，也是判断早期肾脏损伤的可靠指标[8]。正常情况下蛋白不能通过滤过膜或球基底膜[9]，即如果肾功能正常时，24 h尿微量白蛋白不能或很少进入原尿中，且正常情况下可在近曲小管全部被重吸收。而当肾脏有效滤过压增高，可导致肾小球滤过膜高灌注性损伤，破坏肾小球滤过膜生理完整性，尿中微量白蛋白排泄率就会增加[10]，也就是说，当肾功能受到损伤时，肾小管的最大吸收量小于24 h尿微量白蛋白的滤过量，这时会随尿液排出体外，从而尿中24 h尿微量白蛋白含量升高，因此可以通过监测尿微量白蛋白来判断高血压疗效以及防止肾损伤。

传统的肾功能指标，如血Scr在早期肾功能受损时并不升高，因此不能作为早期肾脏受损的观察指标，高血压早期肾损伤患者的尿微量白蛋白已有升高，表明肾脏已经受到了较早期的损伤，预示肾脏病理性损害已存在。本研究中两组患者24 h尿微量白蛋白已有显著升高，提示两组患者存在肾损伤，而血Scr并无明显变化，且均在正常范围，因此可以推断，血Scr并不能反映肾小球的滤过功能，仅在肾功能明显受损时，血Scr才增高。

多项研究显示，微量白蛋白尿与心血管事件的发生率和死亡率的增加相关。Palatini等[11]的MAGIC研究随访了10 268例非糖尿病、高血压患者，结果显示尿微量白蛋白与慢性肾损伤、心血管事件、脑血管事件及心肾综合征事件相关，且为高血压患者肾和心血管并发症的独立预测因子。有学者对高血压大鼠的研究中显示，尿微量白蛋白与心脏肥厚及肾纤维化相关[12]。也有学者对531例难治性高血压伴24 h尿微量白蛋白患者平均随访4.9年后，72例死亡，其中42例死于心血管疾病；96例发生心血管事件，其中42例中风，47例发生冠心病[13]。因此，降低尿微量白蛋白应成为高血压治疗的目标之一。

传统观点认为，RAAS抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）具有很好的降低尿蛋白及微量白蛋白、保护肾脏的作用[14-18]，多项研究支持这一观点[19-22]。羟苯磺酸钙是一种微血管保护剂，被广泛用于治疗血管性疾病，特别是糖尿病视网膜病变的血管保护。该药可降低全血、血浆黏度及血小板黏附性，改善微循环的血流状态，抑制基底膜胶原蛋白产生，减少细胞外基质，保护肾脏血管，改善肾脏微循环，从而可以起到改善肾功能的作用[23]，同时该药可以延缓肾间质纤维化，并可减少尿蛋白和微量尿蛋白的排泄[24]。原因可能如下：①羟苯磺酸钙具有抗氧化作用，能够改善机体抗氧化系统[25]；②抑制PKC的表达，降低转化生长因子β1和Ⅳ型胶原的表达；③能抑制基底膜Ⅳ型胶原的聚集，降低肾小球细胞外基质沉积，并保护肾小球滤过屏障，这可能与TIMP1的表达降低有关；④降低毛细血管的通透性，减少毛细血管活性物质产生并抑制其作用；⑤可降低血栓和胶原诱导的血小板聚集和释放反应，升高血小板环磷腺苷水平，增加内皮细胞依赖性血管舒张因子（如NO）合成，降低血小板活性[26-28]；⑥降低纤维蛋白原水平和血液黏稠性等。

本研究结果显示，虽然对照组经常规治疗8周后，尿微量白蛋白较治疗前降低，且差异有统计学意义，但联合羟苯磺酸钙治疗后，尿微量白蛋白降低更显著。然而研究发现强化血压控制虽能降低尿微量白蛋白排泄率，但并不能减少高血压患者微血管并发症的发生率[22]。这可能是由于强化降压治疗后，患者的血压较低，致微循环障碍，导致并发症的发生，因此联合羟苯磺酸钙治疗，可在不影响患者血流动力学的情况下，降低微量白蛋白尿，保护肾脏功能。然而，羟苯磺酸钙降低尿微量白蛋白对心血管并发症预后的影响仍需要长时间、大样本的观察研究。

综上所述，羟苯磺酸钙能够降低尿微量白蛋白，优于传统治疗方法，具有保护肾脏的作用。但是其对高血压肾损害的作用机制及其降低尿微量白蛋白作用对高血压患者心血管并发症预后的影响有待进一步的研究。

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Effect of Calcium Dobesilate on early renal damage in hypertension

WANG Xuechun1LIU Xianying2▲LIU Ling3
1.Weifang Medical University,Shandong Province,Weifang 261000,China;2.Department of Nephrology,Hiser Medical Center,Shandong Province,Qingdao 266000,China;3.Department of Burn and Plastic Surgery,Affiliated Hospital of ZunyiMedical College,Guizhou Province,Zunyi 563000,China

[Abstract]Objective To study the effect of Calcium Dobesilate on early renal damage in hypertension.M ethods A total of 40 cases of patients diagnosed as hypertensive nephropathy hospitalized in Department of Nephrology of Hiser Medical Center from January to October 2014 were enrolled and randomly divided into control group(n=20)and treatment group(n=20).Both groupswere given Valsartan or Irbesartan to reduce blood pressure to a normal range. On basis of conventional therapy,the treatment group was given Calcium Dobesilate orally,observation for 8 weeks. The levels of serum creatinine and 24 h urine microalbumin before and after treatment were measured respectively. Results There were no statistically significant differences of serum creatinine before and after treatmentwithin the two groups and between two groups(P＞0.05).The level of 24 h urinemicroalbumin of control group was descended from (125.37±57.36)mg/24 h before treatment to(120.57±53.82)mg/24 h after treatment,which of treatment group was descended from(127.69±57.22)mg/24 h before treatment to(87.91±40.65)mg/24 h after treatment,the differenceswithin the two groups before and after treatmentwere statistically significant(P＜0.05),and the level of 24 h urinemicroalbumin after treatment in the treatment group was lower than that of control group,the difference was highly statistically significant(P＜0.01).Conclusion The effect of Calcium Dobesilate in reducing 24 h urinemicroalbumin of the patientswith hypertension,which was superior to traditional therapy,so it can protect the renal function.

[Key words]Hypertension;Early renal damage;Urinemicroalbumin;Calcium Dobesilate

收稿日期：（2015-07-23本文编辑：张瑜杰）

通讯作者▲

[中图分类号]R544.1；R692.3

[文献标识码]A

[文章编号]1673-7210（2016）01（a）-0126-04