血清胃泌素释放肽前体在小细胞肺癌诊断和分期中的临床意义

高振远，欧毅梅，张竞竞，张浩然，毕明宏



血清胃泌素释放肽前体在小细胞肺癌诊断和分期中的临床意义

高振远，欧毅梅，张竞竞，张浩然，毕明宏

［摘要］目的:探讨血清胃泌素释放肽前体(proGRP)在小细胞肺癌(SCLC)与非小细胞肺癌(NSCLC)的鉴别诊断和临床分期中的价值。方法:应用化学分析法，检测62例初诊SCLC(局限期25例，广泛期37例)、38例NSCLC患者血清proGRP水平，并与神经元特异性烯醇化酶(NSE)相对照，观察其敏感度、特异度以及与肿瘤临床分期的关系。结果:单个检测proGRP、NSE和联合检测proGRP及NSE(proGRP + NSE)诊断SCLC的敏感度分别为82．93%、64．15%和71．58%。SCLC中proGRP + NSE阳性率显著高于NSE阳性率(P＜0．01)，但与proGRP阳性率差异无统计学意义(P＞0．05)。SCLC组患者血清proGRP和NSE水平均显著高于NSCLC组(P＜0．01)。SCLC广泛期患者血清proGRP和NSE值均显著高于其局限期患者(P＜0．01)。结论: proGRP作为SCLC的标志物，具有敏感度高的特点，并可反映SCLC的分期。proGRP和NSE联合检测可提高SCLC诊断的准确率。

［关键词］肺肿瘤;胃泌素释放肽前体;神经元特异性烯醇化酶

［作者单位］蚌埠医学院第一附属医院肿瘤内科，安徽蚌埠233004

小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)约占全世界新发肺癌的15%～25%，具有倍增时间短(5．1 d)、初诊时多数患者存在区域或远处转移、对放化疗敏感但缓解期短以及预后差等特点，故早期诊断、制定合理的治疗方案及预后评估尤为重要。本文对血清胃泌素释放肽前体(proGRP)和神经元特异性烯醇化酶(NSE)及二者联合应用在SCLC的早期诊断、临床分期中的临床价值作一比较，现作报道。

1　资料与方法

1．1一般资料2011年8月至2013年3月，我院初诊SCLC 62例(局限期25例，广泛期37例) (SCLC组)，男37例，女25例;年龄31～65岁。非小细胞肺癌(NSCLC) 38例(NSCLC组)，男24例，女14例;年龄35～68岁;其中腺癌17例，鳞癌21例。所有患者均经临床体检、肺部高清晰度螺旋CT (HRCT)及病理学确诊，根据美国退伍军人管理局系统医院提出的分期方法，SCLC局限于同侧胸腔、纵隔和锁骨上者属局限期(LD)，病变超出局限期范围者属于广泛期(ED)。

1．2方法患者均于放化疗治疗前，清晨空腹抽取静脉血5 ml，离心分离血清后置于－20℃保存。proGRP采用ELISA法，试剂盒为日本株式会社先端科学研究所出品的96孔微孔板式双抗体夹心法ELISA试剂盒，酶标仪490 nm/630 nm双波长检测。proGRP的临界值范围为＜65 pg/mL。NSE采用北京北方生物技术研究所生产的免疫放射分析试剂盒测定，临界值范围为＜15 ng/mL。大于或等于临界值为阳性，小于临界值为阴性，敏感度=真阳性数/(真阳性数+假阴性数)，特异度=真阴性数/(假阳性数+真阴性数)。

1．3统计学方法采用χ2检验和t检验。

2　结果

2．1血清proGRP与NSE诊断SCLC和NSCLC的结果比较SCLC患者中，proGRP检测阳性率为66．13%，低于NSE检测阳性率85．48% (P＜0．05)。NSCLC患者中，proGRP检测阳性率为18．42%，NSE检测阳性率为23．68%，差异无统计学意义(P＞0．05) (见表1)。

2．2 proGRP与NSE联合检测和单项检测诊断SCLC的结果比较单个检测proGRP、NSE及proGRP + NSE诊断SCLC的敏感度分别为82．93%、64．15%及71．58%。在SCLC中，proGRP + NSE诊断阳性率显著高于NSE(P＜0．01)，但与proGRP差异无统计学意义(P＞0．05) (见表2)。

2．3 proGRP与NSE联合检测和单项检测诊断NSCLC的结果比较单个检测proGRP、NSE及proGRP + NSE诊断NSCLC的敏感度分别为1/7、1/9及1/5。在NSCLC中，proGRP + NSE阳性率与proGRP、NSE阳性率差异均无统计学意义(P＞ 0．05) (见表3)。

表2　proGRP与NSE联合检测和单项检测诊断SCLC的结果比较(n)

表3　proGRP与NSE联合检测和单项检测诊断NSCLC的结果比较(n)

2．4 SCLC组和NSCLC组患者血清proGRP和NSE水平比较SCLC组患者血清proGRP和NSE水平均显著高于NSCLC组(P＜0．01) (见表4)。

表4　SCLC组和NSCLC组患者血清proGRP和NSE水平比较(±s)

表4　SCLC组和NSCLC组患者血清proGRP和NSE水平比较(±s)

分组　n　 proGRP/(pg/mL)　 NSE/(ng/mL) 62　 456．38±187．45　 42．61±10．12 NSCLC组　38　 43．29±12．26　19．47±1．68 t　　—　17．29　17．61 P—SCLC组＜0．01　　＜0．01

2．5 SCLC局限期和广泛期患者血清proGRP和NSE水平比较SCLC广泛期患者血清proGRP和NSE水平均显著高于其局限期患者(P＜0．01) (见表5)。

表5　SCLC局限期和广泛期患者血清proGRP和NSE水平比较(±s)

表5　SCLC局限期和广泛期患者血清proGRP和NSE水平比较(±s)

分组　n　 proGRP/(pg/mL)　 NSE/(ng/mL) SCLC局限期25　 238．13±106．35　 28．58±8．73 SCLC广泛期　37　 690．27±218．72　 56．34±13．67 t —10．82　9．75 P—＜0．01　　＜0．01

3　讨论

肿瘤标志物是指以酶、激素、抗原或代谢产物的形式由肿瘤细胞产生、分泌、释放到体液或组织中的物质，或这些物质仅见于胚胎中，在正常人体内含量极低，但在肿瘤组织中的含量较大［1］。肿瘤标志物在肿瘤早期诊断、疗效和预后的判断、复发和转移的监测等方面的作用日益显现，已逐渐成为临床重要的参考指标［2］。

GRP是MCDONALD等［3］从猪非胃窦组织分离出的由27个氨基酸组成的类似蛙皮素的肽类物质，具有促胃泌素分泌作用，有学者［4］证明GRP是SCLC组织的重要产物及血液中重要肿瘤标志物，但由于GRP活性部分在血中不稳定(半衰期约为2 min)而难以检测到。MIYAKE等［5］研究发现，编码3种GRP前体的共同片段proGRP(31～98)的血清含量稳定，且可代表GRP水平和GRP基因表达。proGRP(31～98)是一种新的SCLC的肿瘤标志物，普遍存在于非胃窦组织、神经纤维、脑和肺组织的神经内分泌细胞中。

NSE是一种酸性蛋白，属于烯醇化酶的异构体，参与糖酵解，存在形式多为二聚体，主要存在神经元、神经纤维和神经内分泌细胞及来源于神经细胞的肿瘤组织中，SCLC可表现神经内分泌细胞的特性，是一种神经内分泌起源的肿瘤，因此往往有过量的表达［6］。NSE作为SCLC的肿瘤标志物已得到广泛认同，对SCLC的诊断、鉴别诊断、判断预后有重要价值［7］。

本研究显示，proGRP和NSE在SCLC中均有较高的表达，在SCLC中proGRP的敏感度为82．93%，与国内外报道［8－9］相似，高于NSE，而NSE为国际公认的SCLC的肿瘤标志物，因此proGRP是诊断SCLC有价值的肿瘤标志物。在SCLC中proGRP + NSE阳性率显著高于NSE阳性率(P＜0．01)，但与proGRP阳性率差异无统计学意义(P＞0．05)，表明proGRP对SCLC有较好的独立辅助诊断价值。本研究还证实，proGRP在SCLC广泛期较局限期明显升高，与KIM等［9］研究一致，表明SCLC患者血清proGRP水平与疾病分期有关。

本文还比较了单个检测proGRP、NSE及二者联合检测诊断NSCLC的敏感度，结果分别为1/7、1/9 及1/5。在NSCLC中proGRP + NSE阳性率与proGRP、NSE阳性率差异均无统计学意义(P＞0．05)，proGRP和NSE在NSCLC中的低表达可能与NSCLC肿瘤细胞亦有神经内分泌颗粒有关，可以用proGRP来鉴别SCLC和NSCLC。

总之，proGRP是SCLC有效的肿瘤标志物，在SCLC的诊断、分期以及与NSCLC鉴别方面具有重要临床意义。

［参考文献］

［1］白晓雪，张艳蓓．肺癌肿瘤标志物检测的研究现状［J］．临床肺科杂志，2011，16(2) : 259．

［2］张荣华，郑加荣，陈佳佳．血清肿瘤标志物联合检测对肺癌的临床意义［J］．中国实用医刊，2011，38(7) : 28．

［3］MCDONALD TJ，NILSSON G，VAGNE M，et al．A gastrin releasing peptide from the porcine non-antral gastric tissue［J］．Gut，1978，19(9) : 767．

［4］YAMAGUCHI K，ABE K，KAMEYA，T，et al．Production and molecular size heterogeneity of immunoreactive gastrin-releasing peptide in fetal and adult lungs and primary lung tumors［J］．Cancer Res，1983(43) : 3932．

［5］MIYAKE Y，KODAMA T，YAMAGUCHI K．Pro-gastrin-releasing peptide(31-98) is a specific tumor marker in patients with small cell lung carcinoma［J］．Cancer Res，1994(54) : 2136．

［6］邵良荣，邵杰，肖丽华，等．联合检测血清四种肿瘤标志物对肺癌的诊断价值［J］．中国实用医刊，2011，38(1) : 22．

［7］SCHNEIDER J，PHILIPP M，SALEWSKI L，et al．Progastrinreleasing peptide(ProGRP) and neuron specific enolase(NSE) in therapy control of patients with small-cell lung cancer［J］．Clin Lab，2003，49(1/2) : 35．

［8］TANG JH，ZHANG XL，ZHANG ZH，et al．Diagnostic value of tumor marker pro-gastrin-releasing peptide in patients with small cell lung cancer: a systematic review［J］．Chin Med J(Engl)，2011，124(10) : 1563．

［9］KIM HR，Oh IJ，SHIN MG，et al．Plasma proGRP concentration is sensitive and specific for discriminating small cell lung cancer from nonmalignant conditions or non-small cell lung cancer［J］．J Korean Med Sci，2011，26(5) : 625．

(本文编辑姚仁斌)

·临床医学·

The clinical significance of serum progastrin releasing peptide in the diagnosis and staging of small cell lung cancer

GAO Zhen-yuan，OU Yi-mei，ZHANG Jing-jing，ZHANG Hao-ran，BI Ming-hong
(Department of Oncology，The First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College，Bengbu Anhui 233004，China)

［Abstract］Objective: To explore the clinical value of the levels of serum progastrin releasing peptide(proGRP) in the differential diagnosis and clinical staging of small cell lung cancer(SCLC) and non-small cell lung cancer(NSCLC)．Methods: The serum levels of proGRP in 62 patients with SCLC(including 25 cases of limited stage and 37 cases of extensive stage) and 38 patients with NSCLC were measured by chemiluminescent immunoassay，which was compared with neuron specific enolase(NSE)．The sensitivity，specificity and tumor staging in all patients were analyzed．Results: The sensitivities of the single detection of proGRP，NSE and combination detection of proGRP and NSE in diagnosing SCLC were 82．93%，64．15% and 71．58%，respectively．The positive rate of the combination detection of proGRP and NSE in diagnosing SCLC was significantly higher than that of the single detection of NSE，the difference of the positive rate between combination detection proGRP and NSE and single detection of proGRP was not statistically significant(P＞0．05)．The serum levels of proGRP and NSE in patients with SCLC were obviously higher than those in NSCLC patients (P＜0．01)．Among the SCLC patients，the serum levels of proGRP and NSE in extensive stage patients were significantly higher than those in limited stage patients(P＜0．01)．Conclusions: The ProGRP is a tumor marker of SCLC，which is high sensitivity and specificity，and can reflect the staging．The combination detection of proGRP and NSE can improve the accurate rate of SCLC diganosis．

［Key words］lung neoplasms; progastrin releasing peptide; neuron specific enolase

［作者简介］高振远(1978－)，男，主治医师．

［基金项目］蚌埠医学院科技发展基金面上项目(bykj12B25)

［收稿日期］2013-09-21

［文章编号］1000-2200(2016) 01-0035-03

［中图法分类号］R 734．2

［文献标志码］A

DOI:10．13898/j．cnki．issn．1000-2200．2016．01．009