替吉奥联合沙利度胺维持治疗非小细胞肺癌的临床效果观察

王月 陈铁军 于丽萍

替吉奥联合沙利度胺维持治疗非小细胞肺癌的临床效果观察

王月 陈铁军 于丽萍

目的 观察替吉奥联合沙利度胺在非小细胞肺癌的维持治疗方面的疗效及安全性。方法 一线化疗至少4个周期的晚期非小细胞肺癌患者61例，疾病处于稳定或部分缓解（PR）期，治疗组31例，对照组30例。治疗组患者给予替吉奥联合沙利度胺治疗。对照组给予单药替吉奥治疗。比较患者的短期疗效、不良反应与生活质量，观察疾病进展情况。结果 （1）2组患者完成4个周期治疗后，短期疗效差异无统计学意义。（2）2组患者生活质量比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），治疗组生活质量改善明显。（3）毒副反应方面，治疗组中恶心呕吐、腹泻及厌食发生率较对照组低（P＜0.05）。（4）2组患者中位无进展生存期（PFS）分别为6.1个月与5.9个月，差异无统计学意义。结论 替吉奥联合沙利度胺维持治疗晚期非小细胞肺癌，有效率及局部控制率较好，且低毒、安全，可改善患者生活质量，值得临床进一步观察与应用。

非小细胞肺癌；替吉奥；沙利度胺；维持治疗

在世界范围内肺癌的发病率及死亡率均处于首位[1]，其中非小细胞肺癌（Non-small Cell Lung Ccancer，NSCLC）约占80%，确诊时大多数患者已处于晚期或转移期，无手术机会，因此化疗是主要治疗手段，但临床经验发现4～6周期化疗后继续原方案化疗不但没有增加疗效，反而会因不良反应的增加影响患者生活质量。目前就能否在晚期NSCLS进展前继续干预，增加局部控制率，降低复发及转移风险，改善患者生活质量，延长生存期这一方面研究是晚期NSCLC维持治疗中的热点。本院自2012年8月起应用替吉奥联合沙利度胺对比单药替吉奥维持治疗NSCLC，临床效果较好，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集本溪市中心医院自2012年8月～2013 年8月共收治晚期无法行根治性手术的NSCLC患者61例，TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期,已完成以铂类为基础的一线化疗至少4个周期，最多不超过6个周期,入组时病情稳定无进展，所有患者均有可测量病灶，ECOG评分2分以下，预计生存大约3个月。除外有脑转移及严重心肝肾等重要性脏器功能障碍患者，剔除有静脉血栓的患者。其中男38例，女23例，年龄35～70岁，平均年龄55.6岁，鳞癌35例，腺癌26例。2组患者在临床分期、体力状态、年龄及性别等临床参数之间，经统计学检验差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 方法 治疗组31例，给予替吉奥联合沙利度胺维持治疗：替吉奥(山东新时代药业有限公司) 80mg/(m2·d)，分早晚2次口服，d1～14，28d为1个周期，沙利度胺100mg/d，睡前口服，连续口服14d，停药14d，28d为1个周期。对照组30例，单药口服替吉奥，服药剂量及方法同治疗组。化疗前后完善血常规、肝肾功能、凝血功能、心电图。每2个疗程复查评估疗效1次。患者疾病出现进展时结束观察。

1.3 疗效评价标准

1.3.1 近期疗效 根据实体瘤疗效评价标准[2]分完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD)，有效率(RR)=（CR+PR）/总例数×100%,局部控制率(DCR)=（CR+PR+SD）/总例数×100%。

1.3.2 生活质量对比 生活质量的评价以Karnofsky评分标准[3]为指标，内容包括治疗前后食欲变化、体重、状态评分化及行为情况。显效：评分提高≥20分；有效：评分提高10～20分；稳定：评分提高＜10分；无效：评分下降。

1.3.3 不良反应 根据国立癌症研究所常规毒性判定标准(NCI-CTC)3.0版标准评价药物不良反应，分0～Ⅳ级。在治疗过程中要密切观察,记录不良反应发生的时间、程度、处理方法及处理结果等。

1.3.4 无进展生存期 依据RESIST标准判断病症有无进展[4]。无进展生存期（Progression-free Durvival，PFS）是从进入维持化疗起至疾病进展的时间。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0软件进行数据分析，率的比较采用χ2检测，2组PFS比较采用Kaplan-Meie分析，Log-Rank检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效对比 治疗4个周期后，治疗组及对照组有效率分别为32.3%、30.0%，差异没有统计学意义(χ2=0.036，P=0.849)，局部控制率治疗组略高于对照组，但差异无统计学意义（χ2=0.132，P=0.717）。见表1。

表1 2组患者治疗后短期疗效比较（n）

2.2 生活质量对比 治疗组与对照组生活质量比较，治疗组有改善者占64.5% (20／31)，对照组占33.3%(10／30) (χ2=5.931，P=0.015)。见表2。

表2 2组患者治疗后生活质量评定(n)

2.3 不良反应对比 2组均不同程度的不良反应，主要表现在皮肤色素沉着、血液毒性及胃肠道反应方面，对症处理后可好转，在恶心、呕吐及厌食、腹泻等方面，治疗组发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。口腔黏膜炎及末梢神经炎2组患者中均有出现，但均在可耐受范围内，差异无统计学意义。2组患者均没有静脉血栓形成事件。见表3。

表3 2组治疗后不良反应观察（n）

2.4 无进展生存期对比 2组患者均在每维持治疗2个疗程后进行全面检查评价临床疗效，直至疾病进展。研究结果表明治疗组患者PFS略高于对照组，PFS分别为6.1个月和5.9个月，差异无统计学意义。

3 讨论

维持治疗最早被成功应用于血液系统的恶性肿瘤，其理论基础为肿瘤经过初期治疗后，瘤体负荷缩减至较低状态。提早应用附加药物能够有效预防肿瘤复发。近年来此概念被引入晚期NSCLC的治疗中。晚期NSCLC维持治疗是指NSCLC患者在完成一线化疗的标准周期且疾病处于缓解或控制后继续接受细胞毒性药物或靶向药物治疗，直至疾病进展，目的是最大限度的延长患者生存期。

替吉奥为新型氟尿嘧啶类口服药物，主要成分为替加氟、生物调节剂奥替拉西与吉美嘧啶[5]。肺癌属于DPD高活性肿瘤[6]，替加氟在患者体内转化为5-Fu，起到抗癌作用；吉美嘧啶可以抑制DPD作用下5-Fu的分解，保持血药浓度的稳定性，提高抗肿瘤活跃性；奥替拉西能够防止5-Fu磷酸化，降低毒性，减轻胃肠道不良反应[7]。近年来，沙利度胺的抗血管、免疫调节剂抗炎作用又成为研究热点并得到证实[8]，其在免疫性疾病和肿瘤中应用广泛，研究发现沙利度胺不仅有抗肿瘤作用，对治疗癌症恶病质综合症和化疗相关胃肠道反应也一定的作用。时圣彬等[9]为探讨在卡培他滨基础上联合沙利度胺对一线化疗结束后进展的胰腺癌是否有效，结果提示卡培他滨联合沙利度胺对比卡培他滨单药，联合组能够延长晚期胰腺癌患者PFS（P＜0.05），且联合组在单药组上略有优势。

本研究应用替吉奥联合沙利度维持治疗非小细胞肺癌的临床观察，治疗组31例患者，总有效率为32.2%，与对照组30%相比，差异无统计学意义，局部控制率略优于对照组。另外在生活质量改善方面，治疗组有改善者占64.5%，对照组占33.3%，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组患者在体力状态、食欲及睡眠改善情况、营养状态指标方面均优于对照组。既往研究发现沙利度胺可特异性调节TNF-a水平，可提高患者食欲、营养状态及改善肿瘤恶液质状态，本研究治疗组患者生活质量改善明显考虑原因基于此。我们观察到的结果确实是治疗组在胃肠道反应方面较对照组有优势，2组血液毒性主要表现为Ⅰ～Ⅱ度白细胞及血小板减少，另外联合组的头晕、嗜睡、便秘症状较实验组要明显，但对症处理可好转，对生活质量无影响，考虑主要为沙利度胺的副反应。国外有关沙利度胺研究发现，沙利度胺可增加血栓事件发生率，而国内对该不良反应报道较少，本研究中无一例出现静脉血栓形成事件，考虑与采用低剂量（≤200mg/d），而国外往往采用高剂量（400mg/d）有关，与观察时间较短，病例数较少亦有关。在无进展生存期方面，我们的研究结果表明实验组患者PFS略高于对照组，PFS分别为6.1、5.9个月，差异无统计学意义。

综上所述，替吉奥联合沙利度胺可用于晚期NSCLC维持治疗，联合沙利度胺后可增加抗肿瘤疗效且减轻化疗后恶心及腹泻等胃肠道反应，同时沙利多胺可改善患者睡眠、提高食欲、纠正癌性厌食恶病质综合症，生存质量得到明显改善,并不增加血栓形成风险。总之，替吉奥联合沙利度胺用于晚期NSCLC维持治疗，有效率及临床受益率较好、不良反应相对较轻、安全性好，且口服给药，不需要反复住院给药，尤其适合不愿意静脉化疗及反复住院治疗的患者，值得临床进一步观察和应用。

[1] 张华芳.长春瑞滨联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌疗效观察[J].实用心脑肺血管病杂志,2012,20(5):845.

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[3] Liem BJ，Holland JM,Kang MY，et al.Karnofsky performance status assessment:resident versus attending[J].J caner Educ,2002，17(3):138-141.

[4] 王慧娟,张国伟,朱辉,等.替吉奥单药治疗吉非替尼获得性耐药后晚期肺腺癌患者的临床疗效[J].中国实用医刊,2012,39(20):10-14.

[5] 梁华,贺文茜,张海梅,等.晚期限局性非小细胞肺癌替吉奥顺铂同步调强放疗的效果观察[J].实用医药杂志,2012,29(12):1057-1059.

[6] 付海卫,李小波,黄昌河,等.替吉奥胶囊联合多西紫杉醇治疗老年中晚期非小细胞肺癌临床研究[J].中国乡村医药,2013,20(3):5-7.

[7] 陈颖,杨大明,邵俊,等.替吉奥单药新辅助化疗对进展期胃癌的影响[J].中国医药导刊,2012,14(1):43-44.

[8] Shortt J，Hsu AK,Johnstone RW.Thalidomide-analogue biology:immunological,molecular and epigenetic targets in cancer therapy[J]. Oncogene,2013,32(36)：4191-4202.

[9] 时圣彬,马廷行,唐晓勇，等.卡培他滨联合沙利度胺二线治疗晚期胰腺癌的疗效观察.[J]中华肿瘤杂志，2013,35(4)：301-304.

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.33.119

辽宁 117000 本溪市中心医院肿瘤内科 （王月 陈铁军 于丽萍）