依鲁替尼胶囊处方的筛选研究

安日明（上海交通大学药学院，上海200240）



依鲁替尼胶囊处方的筛选研究

安日明
（上海交通大学药学院，上海200240）

摘要：目的：对依鲁替尼胶囊的处方进行筛选，获得合适的辅料用量。方法：采用正交设计法分别考查崩解剂、表面活性剂和润滑剂，以溶出度为主要考查指标。结果：辅料中影响胶囊溶出度的主要因素是十二烷基硫酸钠，最优处方组成为交联羧甲基纤维素钠13.2mg，十二烷基硫酸钠13.2mg，硬脂酸镁1.8mg。结论：采用本处方可生产出符合质量要求的产品。

关键词：依鲁替尼胶囊；处方筛选；正交试验设计

依鲁替尼（Ibrutinib），商品名Imbruvica，由Pharmacyclics公司和杨森制药共同研制，是第一个获美国食品药品管理局（FDA）批准上市的口服布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton′s Tyrosine Kinase，BTK）抑制剂。依鲁替尼作为MCL和CLL治疗药物先后于2013年11月和2014年2月获得FDA批准。2015年1月，FDA批准其扩大至一种罕见的非霍奇金淋巴瘤- Waldenstrom巨球蛋白血症（WM）的治疗，成为首个治疗该疾病的药物［1］。

1　仪器和材料

1.1仪器

CP 224C电子天平（美国奥豪斯公司）；SYH- 20三维运动混合机（南京范群干燥设备厂）；GL 2- 25型干法制粒机（张家港市开创机械制造有限公司）；BT- 1000粉体综合特性测试仪（丹东百特仪器有限公司）；NJP- 2- 200C全自动胶囊填充机（瑞安市天宏制药机械有限公司）；ZRS- 8L智能溶出试验仪（天津市天大天发科技有限公司）；岛津LC- 2010Cht高效液相色谱仪（岛津仪器有限公司）；LS- POP（6）激光粒度仪（珠海欧美克公司）。

1.2材料

依鲁替尼（上海升德医药科技有限公司）；微晶纤维素101（FMC公司）；交联羧甲基纤维素钠（安徽山河药用辅料有限公司）；十二烷基硫酸钠（安徽山河药用辅料有限公司）；硬脂酸镁（湖州展望药业股份有限公司）；明胶空心胶囊（广东开平金亿胶囊有限公司）；依鲁替尼胶囊（Pharmacyclics公司）。

2　实验方法、结果及讨论

2.1处方设计

通过文献检索获得原研药处方信息，即依鲁替尼胶囊组成为：依鲁替尼、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁［2］。其中依鲁替尼难溶于水，呈pH依赖性溶解［3］。因此，处方筛选主要考查对溶出度影响较大的崩解剂、表面活性剂及润滑剂的用量。以微晶纤维素量进行调节，使胶囊的填充量（胶囊内容物量）固定，即优选出以交联羧甲基纤维素钠（A）、十二烷基硫酸钠（B）、硬脂酸镁（C）为考查对象，采用L9（34）正交试验设计法对以上三因素在不同水平下进行筛选优化［4］，考查因素及水平见表1。

表1　考查因素及水平

2.2依鲁替尼胶囊制备

分别称取处方量的依鲁替尼、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠和1/2处方量的交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁，混合均匀后干法制粒，再加入剩余1/2处方量的交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁，混合均匀后检测含量，按检测含量计算装量，进行胶囊充填。

2.3溶出度的测定及评价

分别称取本品，按照溶出度测定法（中国药典2015年版四部通则0931第二法，使用沉降篮），以0.3%十二烷基硫酸钠水溶液900mL为溶出介质，经转速为75转/min，45min溶出，取溶液适量过滤，取滤液作为供试品溶液。另精密称取依鲁替尼对照品适量，加入乙腈-水（60∶40）溶解，用溶出介质稀释制成每1mL中约含0.15mg的溶液，摇匀后作为对照溶液。

按照含量测定的方法测定并计算出每粒胶囊中依鲁替尼的溶出量。限度均为标示量的80%。

正交设计的各水平组合处方样品均按以上溶出度方法测定，正交试验结果见表2。

表2　正交试验设计方案及结果

从直观分析可以得出各因素的影响程度：B因素＞A因素＞C因素，其中十二烷基硫酸钠影响最大，其次是交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁影响最小，最佳处方为A2B3C1。

方差分析结果见表3。

表3　方差分析结果

从方差分析可以看出，影响溶出度的程度为B因素＞C因素＞A因素，B因素具有显著性影响，C因素、A因素的影响无显著性意义，确定最佳处方为A2B3C1。

从表2、表3的分析可知，直观分析与方差分析结果基本一致。综合考虑填充、成本等因素，最终确定最优处方为A2B3C1，即依鲁替尼140g、微晶纤维素161.8g、交联羧甲基纤维素钠13.2g、十二烷基硫酸钠13.2g、硬脂酸镁l.8g，组成1000粒胶囊的内容量。

2.4溶出行为考查

按上述最佳处方A2B3C1制备样品，分别考查其在0.1mol/L盐酸溶液、pH 4.5醋酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液和0.3%十二烷基硫酸钠水溶液这四种溶出介质中的溶出行为，并与原研品进行溶出行为比对。由累积溶出数据（表4）及溶出曲线（图1）可知，自制品及原研品在四种溶出介质中的溶出行为均相似。

表4　原研品和自制品在各种介质中的累积溶出度

图1　原研品和自制品在四种介质中溶出曲线图

3　结论

按正交设计试验筛选关键辅料，以溶出度为关键评价质量指标开展研究，结果显示：表面活性剂十二烷基硫酸钠对主成分溶出的影响最大，故应添加合适的十二烷基硫酸钠用量。该用量均低于美国FDA非活性成分数据库的辅料最大安全用量［5］。用筛选得出的处方制备样品，在多种不同pH溶出介质中均与原研品溶出行为相似。本处方工艺稳定可控，适合工业化生产。

参考文献

［1］王彦明，钟武，周辛波.口服布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂——依鲁替尼［J］.临床药物治疗杂志，2015，13（4）：27- 30.

［2］FDA批准的Pharmacyclics公司和杨森公司的依鲁替尼胶囊（商品名：Imbruvica）说明书.

［3］FDA依鲁替尼胶囊临床药理学和生物药剂学审评文件第36 页.

［4］张宇红，于艳玲，刘力.盐酸雷诺嗪缓释片的处方设计及体外释放［J］.中国医院药学杂志，2011，31（23）：16- 22.

［5］http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm.□

Study on Screening of Ibrutinib Capsules Formulation

AN Ri-ming
（College of Pharmacy，Shanghai communications University，Shanghai 200240，China）

Abstract：Objective：To get the appropriate amout of excipients，screen the formulation of ibrutinib capsules．Methods：Orthogonal method was performed in order to choose suitable disintegrant，surfactant，lubricant by using dissolution as indexes．Results：The experimental results indicated sodium lauryl sulfate was the chief factor of influencing dissolution of ibrutinib capsules．The optimum formulation was composed of croscarmellose sodium 13.2mg，sodium lauryl sulfate 13.2mg，magnesiumstearate 1.8mg. Conclusion：The optimumformulation are reliable．

Key words：ibrutinib capsules；formulation screening；orthogonal experiment design

doi：10.3969/j.issn.1008- 553X.2016.03.005

中图分类号：R733.4

文献标识码：A

文章编号：1008- 553X（2016）03- 0013- 03

收稿日期：2016- 01- 12

作者简介：安日明（1982-），男，毕业于北京化工大学，工程师，从事药物研发工作，13524635169，anriming689@163.com。