金龙胶囊在老年中晚期胃癌FOLFOX4方案化疗中的疗效观察*

孙银萍　王福立

(淄博市中心医院肿瘤科，山东淄博　255036)



金龙胶囊在老年中晚期胃癌FOLFOX4方案化疗中的疗效观察*

孙银萍王福立

(淄博市中心医院肿瘤科，山东淄博255036)

摘要：目的评价金龙胶囊联合FOLFOX4(奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙)方案治疗中晚期胃癌的临床效果。方法将57例中晚期胃癌患者应用随机数字表法随机分入治疗组和对照组。治疗组28例，给予FOLFOX4方案化疗4～6个周期,化疗开始时给予金龙胶囊口服，每次4粒，1天3次，连用6周。对照组29例，给予FOLFOX4方案化疗4～6个周期。观察两组患者的客观疗效、免疫功能变化及不良反应。结果治疗组的客观有效率为39.3%，对照组为34.5%，两组比较无显著统计学差异(P=0.145)。治疗组应用金龙胶囊后NK细胞及T细胞亚群中的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+分别由(30.78±3.56)、(45.36±9.52)、(32.74±7.65)、(1.04±0.36)升高至(35.45±6.23)、(48.54±7.36)、(34.29±9.25)、(1.30±0.54)，治疗前后有统计学差异(P=0.029，P=0.032,P=0.016,P=0.023),对照组治疗前后无显著统计学差异。治疗组骨髓抑制、恶心、呕吐及腹泻等不良发生率略低于对照组。结论金龙胶囊联合FOLFOX4方案治疗晚期胃癌可显著改善患者免疫功能,在一定程度上可减轻化疗相关不良反应。

关键词：金龙胶囊;胃癌;化疗

胃癌是我国常见的恶性肿瘤，其发病率及死亡率居胃肠道肿瘤之首，目前治疗主要以手术切除为主。但是许多患者确诊时已属中晚期，失去手术机会，能手术切除的仅占40%，切除术后5年生存率在30%～40%，术后转移或复发率可高达80%[1]，因此对于不能切除或是术后复发转移的晚期胃癌患者，化疗是其主要的治疗手段[2]。第三代铂类药物奥沙利铂(L-OHP)具有抗癌活性高、抗癌谱广，并且与氟尿嘧啶(5-FU)有明显协同作用[3]，联合亚叶酸钙(CF)组成的FOLFOX4方案在胃癌的治疗中取得了良好的疗效。金龙胶囊是以鲜活药用动物为原料，运用低温冷冻及现代生化技术分离提取工艺制备而成的现代中药，具有抗肿瘤及免疫调节双重作用，在肿瘤的治疗中起着重要的作用。自2013年1月以来我院运用金龙胶囊联合FOLFOX4方案治疗老年中晚期胃癌，取得了较好的临床效果，现报道如下。

1材料与方法

1.1病例选择选取淄博市中心医院肿瘤科自2013年1月至2015年7月间收治的57例老年中晚期胃癌患者，其中男性46例，女性11例；年龄60～76岁，中位年龄(62±3.4)岁。应用随机数字表法将患者随机分为两组，即治疗组和对照组。治疗组28例，给予FOLFOX4方案+金龙胶囊治疗，对照组29例，给予FOLFOX4方案治疗。患者入组标准为：①所有患者均经手术探查或胃镜病理学检查确诊；②所有病例均有影像学检查(CT，X线和/或内镜摄像)显示的可测量的病灶，且病灶直径≥1cm；③患者心电图正常，白细胞>3.5×109/L，中性粒细胞>1.5×109/L，血小板>100×109/L，肾功能肌酐小于上限正常值1.5倍，无化疗禁忌症；④KPS≥70分，预计生存时间≥6个月；⑤患者签署治疗知情同意书，且治疗方案经医院伦理委员会批准同意。两组患者性别、年龄、KPS评分、病理分期及病理类型等一般资料经统计学比较结果具有可比性。

1.2治疗方法治疗组和对照组患者化疗均选用FOLFOX4方案，具体用药方案为：L-OHP 85mg/m2加入5%葡萄糖注射液静滴2h,第1天,CF 200 mg/m2加入生理盐水静滴2h。5-Fu 400 mg/m2静推后续以600 mg/m2持续静滴22h,第1、2天;每2周为1周期,一般化疗4～6个周期。治疗组化疗开始即开始口服金龙胶囊，每次4粒，1天3次，连用6周。

1.3评价标准观察治疗组和对照组患者的近期疗效、免疫功能及不良反应。

1.3.1近期疗效近期疗效按照RECIST标准判定：完全缓解(complete remission，CR)：全部病灶消失，维持4周以上；部分缓解(partial remission，PR)：缩小至少30%，维持4周以上；稳定(stable disease，SD)/无变化(no change，NC)：介于PR和PD之间；进展(progression，PD)：增加超过20%，或出现新病灶。客观有效率(RR)=CR+PR。

1.3.2免疫功能两组患者均在治疗前1周及治疗结束后第2周检测外周血NK细胞活性，T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+及CD4+/CD8+)，检测方法采用流式细胞仪。

1.3.3不良反应参照WHO规定的抗癌药物毒性反应分度标准。

1.4统计学处理应用SPSS18.0统计学软件对实验数据进行统计分析。率的比较采用卡方检验，NK细胞活性及T淋巴细胞亚群的变化比较采用t检验，以P≤0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1近期疗效治疗结束后治疗组和对照组的完全缓解率(CR)和部分缓解率(PR)分别为3.57%(1/28)、3.45%(1/29)和35.7%(10/28)、31.0%(9/29)。治疗组的客观有效率(RR)为39.3%，对照组为34.5%，两组客观有效率比较无显著统计学差异(P=0.145)。

2.2免疫功能的变化治疗组治疗结束后NK细胞及T细胞亚群中的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均呈不同程度的升高，而CD8+呈下降趋势,治疗前后有显著统计学差异，对照组治疗前后无显著统计学差异。(见表1)

表1　治疗组和对照组治疗前后免疫指标的变化±s)

2.3不良反应治疗组和对照组共57例患者均顺利完成所有疗程的治疗，不良反应主要为骨髓抑制、神经毒性、恶心、呕吐、腹泻等。其中治疗组在骨髓抑制、恶心、呕吐及腹泻等毒副发生率略低于对照组，两组比较无显著统计学差异。(见表2)

表2　治疗组和对照组毒性反应的比较[n(%)]

3讨论

胃癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，晚期胃癌5年生存率<10%，严重威胁人民生命健康。对于不能手术的中晚期胃癌，目前治疗主要是以化疗及生物治疗等综合治疗为主。

多年来胃癌的化疗一直以5-FU及其衍生物为基本用药，联合铂类和蒽环类药物的方案是主要选择[4]。5-FU一直是治疗消化道肿瘤的标准药物 ,单药有效率10%～25%。CF通过调节5-FU的生化代谢使5-FU的细胞毒作用明显加强[5]。5-FU主要作用于细胞周期的S期(DNA合成期),半衰期仅10～20 min,5-FU持续输注 ,使肿瘤细胞与5-FU接触时间延长,其结果可以杀伤不断增殖的更多S期细胞,提高疗效。所以FOLFOX4方案将5-FU静脉推注与5-FU持续静脉滴入同时应用,以达到更好的疗效。

奥沙利铂(L-OHP)是第3代铂类抗肿瘤药，属于环已二胺类化合物，是细胞周期非特异性药物，以DNA为作用靶点 ,但L-OHP的化学结构不同于DDP，其与DNA结合速率比PDP快10倍，抑制DNA的作用更强,且结合牢固。因此,L-OHP与DDP抗肿瘤活性不完全相同,不存在交叉耐药性[6]。实验证明,奥沙利铂对顺铂耐药菌株还有显著抑制作用,且与5-FU、CPT有协同增效作用[7],且L-OHP不产生心脏毒性和严重听力损害,骨髓抑制轻微,无肾毒性,常规剂量不需水化,外周毒性低。

FOLFOX4方案结合了5-FU先静推后持续输注能够维持较高血药浓度的优点及和L-OHP联用协同增效的优点,并且双周疗法提高了剂量强度,可抑制对化疗耐药的肿瘤细胞的增殖,提高了治疗的有效率和患者的生存时间。FOLFOX方案最初用来治疗晚期大肠癌并取得了令人鼓舞的效果,后来发现这一方案对胃癌也颇具疗效,且和传统化疗或紫杉类药物不具交叉耐药性[8],已在国内外被广泛用于胃癌的辅助化疗和姑息性化疗。FOLFOX4因其剂量强度适中，比较适合中国人的生理体质特点，近年来在国内应用较多，治疗胃癌活性高、效果好，不良反应较低，有效率在42.5%～55.2%[9]。

肿瘤生物治疗由肿瘤免疫治疗发展而来，肿瘤免疫治疗是肿瘤生物治疗的主要组成部分。金龙胶囊作为肿瘤免疫治疗的一种药物在多项研究中被证明具有免疫调节作用[10-12]，广泛用于肺癌、乳腺癌、肝癌及宫颈癌等肿瘤治疗中。黄作超等[13]通过观察金龙胶囊对晚期非小细胞肺癌化疗患者的CD4+/CD8+活性及NK细胞的影响，证明金龙胶囊能增强晚期非小细胞肺癌患者的细胞免疫水平。张百红等[14]研究发现金龙胶囊能提高化疗患者NK细胞的活性，T细胞亚群CD3+,DC4+及CD4+/CD8+的比值升高，降低CD8+的作用，治疗前后差异有统计学意义(P<0.01)。

本研究正是考虑了FOLFOX4方案化疗和金龙胶囊免疫治疗的优点，将两者联合治疗中晚期胃癌。结果表明治疗组应用金龙胶囊后NK细胞活性及T细胞亚群CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均呈不同程度的升高，而CD8+呈下降趋势,治疗前后有显著统计学差异。治疗组骨髓抑制、恶心、呕吐及腹泻等不良反应发生率略低于对照组 ,考虑主要是金龙胶囊减轻了化疗导致的副反应。

本研究结果表明，金龙胶囊联合FOLFOX4方案治疗中晚期胃癌取得了令人满意的结果，并且金龙胶囊在一定程度上能减轻化疗引起的不良反应，使患者的免疫功能得到改善，值得进一步的应用和研究。

参考文献：

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[4]Yang L, Yang Y, Qin Q, et al.Dose-finding study on adjuvant chemotherapywith S-1plus oxaliplatin for gastric cancer[J].Mol Clin Oncol,2014,2(1):93-98

[5]Hacibekiroglu I, Kodaz H, Erdogan B, et al.Comparative analysis of the efficacy and safety of modified FOLFOX-6 and DCF regimens as first-line treatment in advanced gastric cancer[J].Mol Clin Oncol,2015,3(5):1160-1164.

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[8]Hacibekiroglu I, Kodaz H, Erdogan B,et al. Comparative analysis of the efficacy and safety of oxaliplatin plus 5-fluorouracil/leucovorin (modified FOLFOX6) with advanced gastric cancer patients having a good or poor performance status[J]. Asian Pac J Cancer Prev,2015,16(6):2355-2359.

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[14]张百红, 岳红云, 徐佳维,等.金龙胶囊提高胃癌化疗患者免疫功能的随机对照临床试验[J]. 安徽中医学院学报,201130(4): 31-33.

*作者简介：孙银萍(1971—)，女，山东淄博人，主治医师，硕士，主要从事肺癌及胃肠道肿瘤的化疗及分子靶向治疗。

中图分类号：R735.2

文献标识码：A

文章编号：1004-7115(2016)07-0751-03

doi:10.3969/j.issn.1004-7115.2016.07.010

(收稿日期2016-03-22)

Efficacy of Jinlong capsule on elderly patients with advanced gastriccancer underdoing chemotherapy with FOLFOX4regimen

SUN Yin-ping WANG Fu-li

(Zibo City Central Hospital, Zibo 255036, China)

Abstract:Objective: To evaluate the clinical efficacy of Jinlong capsule combined with FOLFOX4(oxaliplatin + fluorouracil + leucovorin) regimen in the treatment of advanced gastric cancer. Methods: A total of 57 patients with advanced gastric cancer were randomly divided into the treatment group and the control group using random number table. In the treatment group, 28 patients received 4-6 cycles of chemotherapy with FOLFOX4regimen, and at the start of chemotherapy, Jinlong capsule 4pills once orally and 3times per day lasted for six weeks. In the control group, 29 patients received 4～6 cycles of chemotherapy with FOLFOX4regimen. Objective response，immune function and adverse reactions were observed in both groups. Results: In the treatment group and the control group, the objective response rate (RR) was 39.3% and 34.5%, respectively, and there was no statistically significant difference between the two groups (P=0.145).The NK cells and CD3+, CD4+and CD4+/ CD8+were raised to (35.45±6.23), (48.54±7.36), (34.29±9.25), (1.30±0.54) from (30.78±3.56), (45.36±9.52), (32.74±7.65), (1.04±0.36), respectively, and there was statistically significant difference in the treatment group before and after treatment (P=0.029,P=0.032,P=0.016,P=0.023), but there was no statistically significant difference in the control group before and after treatment. The incidence rates of bone marrow suppression, nausea, vomiting and diarrhea in the treatment group were slightly lower than those of the control group. Conclusion: Jinlong capsule combined with FOLFOX4regimen in the treatment of advanced gastric cancer can significantly improve the immune function of patients, and reduce chemotherapy-related adverse reactions to a certain extent.

Key words:Jinlong capsule; gastric cancer; chemotherapy