多胎妊娠自然减胎对辅助生殖技术临床结局影响的研究

吴重聪　蔡桂丰　杨桂艳



多胎妊娠自然减胎对辅助生殖技术临床结局影响的研究

吴重聪①蔡桂丰①杨桂艳①

目的：分析多胎妊娠自然减胎对辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）临床妊娠结局的影响。方法：回顾性分析2010年1月-2014年12月于本中心行体外受精/卵胞浆内单精子注射（in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection，IVF/ICSI）后双胎妊娠自然减胎共193例患者的随访资料，进行统计分析，评估自然减胎对助孕结局的影响。结果：1104例双胎妊娠中发生自然减胎183例，自然减胎率为16.58%（183/1104）；其中119例双胎自然减胎发生在妊娠前8周，占65.03%（119/183）。减胎后保留单胎的分娩孕周、新生儿体重与同期单胎妊娠比较，差异均无统计学意义（P>0.05），但显著高于同期双胎妊娠，差异有统计学意义（P<0.01）。结论：多胎妊娠自然减胎后可延长妊娠时间，增加保留胎儿的出生体重；妊娠8周后实施选择性多胎妊娠减胎术可减少手术干预率及并发症。

体外受精-胚胎移植；多胎妊娠；自然减胎；选择性多胎妊娠减胎术；妊娠结局

First-author’s address：Maternal & Children Healthcare Hospital of Zhuhai City，Zhuhai 519000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.18.003

随着助孕技术在世界范围内的蓬勃发展，多胎妊娠的发生率显著上升，随之而来的是妊娠并发症、围生儿病

死率明显上升。多胎妊娠的过程中，出现≥1个胚胎自然消失，但至少有一个胚胎存活的现象，称为自然减胎（spontaneous reduction，SR）。随着超声技术的发展和推广，学者们发现自然减胎在接受辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）治疗后的多胎妊娠中并不罕见，但自然减胎对妊娠结局可能产生的影响仍无统一认识。本文通过回顾性分析2010年1月-2014年12月在本院接受体外受精/卵胞浆内单精子注射（in vitro fertilization/ intracytoplasmic sperm injection，IVF/ICSI）治疗后获得双胎妊娠的183例患者资料，了解自然减胎对助孕结局的影响，以期为ART后多胎妊娠的医学处理提供合理指导，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料2010年1月-2014年12月在本中心接受IVF/ICSI治疗的患者，不孕原因主要包括盆腔输卵管因素、子宫内膜异位症、男方少弱精子症及双方因素，超排卵方案通常采取黄体中晚期促性激素释放激动剂（gonadotropin-releasing hormone analogue，GnRH-a）降调节长方案，体外受精66~72 h后对胚胎进行评分并记录，选取1~2个优质胚胎移植（年龄≥35周岁或反复助孕失败的患者，酌情移植≤3个胚胎）。经助孕治疗后获得宫内临床妊娠并进行了全孕程监测，共入选2696个周期，其中包括单胎妊娠1592例，双胎妊娠1104例。

双胎自然减胎标准：胚胎移植后肌注黄体酮60 mg/d维持黄体功能 ，14 d后检测血β-hCG，结果为阳性者于移植后28~35 d行阴道B超，确定宫内有2个孕囊、至少1个孕囊内可探及胚芽及胎心搏动，妊娠过程中出现1个胎心或孕囊消失，但最终至少有一个胚胎存活。本研究双胎妊娠中有183例发生了自然减胎。

1.2研究分组A组：双胎妊娠未施行手术减胎、且未发生自然减胎组，共921例；B组：双胎妊娠自然减胎组，183例；C组：单胎妊娠对照组，共1592例。

1.3统计学处理采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1研究对象基本情况纳入研究的2696例患者，其中单胎妊娠1592例；双胎妊娠1104例，自然减胎183例。三组患者的平均年龄、体重指数、不孕年限、原发不孕比例、助孕方法构成比、基础内分泌、hCG日内膜厚度及内膜评级、平均移植胚胎数比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2自然减胎的发生时间183例自然减胎患者中，119例（119/183，65.03%）在胚胎移植后28~39 d（妊娠前8周）行阴道B超检查时发现宫内有两个孕囊，但仅可见一个胎心搏动；余64例妊娠9~20周时行B超检查，确定仅一个胎儿存活。

2.3自然减胎与胚胎质量的关系A组与B组移植1级胚胎的比例无显著性差异（P>0.05）；C组移植1级胚胎的比例明显低于其他两组（P<0.01）。见表1。

2.4三组妊娠结局比较A组861例、B组182例、C组1354例成功获得分娩，共2397例，分娩存活新生儿3240例，包括B组和C组单胎分娩1536例，A组双胎分娩1698例存活新生儿及死胎6例；B组双胎自然减胎后分娩的新生儿占单胎分娩新生儿总数的11.84%（182/1536）。B组孕28周死胎引产1例，共分娩182例存活新生儿；与A组相比，自然减胎后的足月产率升高、分娩孕周和出生体重增加（P<0.01），早产率、剖宫产率均明显降低（P<0.01）；B组与C组比较，自然流产率显著下降（P<0.01），早产率、足月产率、剖宫产率及分娩孕周、出生体重比较差异均无统计学意义（P>0.05）。A组在三组患者中具有最高的早产率、剖宫产率及最低的足月产率，三组患者的出生缺陷发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表1　三组基本情况和胚胎质量

续表1

表2　三组妊娠结局比较

3　讨论

有研究表明，自然减胎（SR）中48%~90%发生于妊娠前8~12周[1-3]，Rodriguez-Gonzalez等[1]回顾性研究发现妊娠12周内双胎、三胎、四胎的SR发生率分别为15.8%、24.5%和38.4%。本研究也表明，双胎妊娠的自然减胎中65.03%（119/183）在妊娠9周前B超检查时被发现，另有34.97% （64/183）发生于妊娠20周前，提示SR大部分发生于妊娠早期，具有时间聚集性。

SR的准确发生率目前仍不清楚，波动于5%~50%[4-5]。因为大部分SR缺乏典型的临床表现[6]，因此可能出现漏诊。Tummers等[7]通过研究发现，经ART助孕的双胎妊娠每个妊娠囊的丢失率为11.1%。随着宫内原始孕囊数目的增多，SR的发生呈明显上升趋势，Dickey等[8]报道妊娠12周内双胎、三胎、四胎的SR发生率分别为36%、53% 和65%，Rodriguez-Gonzalez等的研究也提示类似的结果[1]。本研究发现，SR在双胎妊娠中的发生率为16.58%（183/1104），单胎出生的新生儿中11.85% （182/1536）来源于双胎妊娠SR。

虽然已经有研究表明孕妇年龄、胚胎质量、初始孕囊数、子宫内膜容受性、排卵方式或助孕方式等因素可能对SR的发生产生影响，但SR的发生机制至今尚未明确。Dickey等[8]报道随着年龄的增长，多胎妊娠的SR发生率有增高趋势，年龄≥40岁的双胎妊娠者SR发生率明显增加。Oloyede等[5]指出，高龄女性（>36岁）相对于年轻女性（<30岁），其SR发生率明显增加。而文献[1，9]的研究并未发现年龄与SR发生的相关性，本研究结果显示双胎自然减胎组的年龄与单胎组、双胎未减胎组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。La Sala 等[10]等通过研究发现，在IVF/ICSI的治疗过程中，双胎妊娠中较低的早期胚胎损失率和移植高质量的胚胎有关，国内杨学舟等[2]亦有类似发现，但Sukur等[4]持不同意见，认为胚胎质量与SR的发生无相关性。本研究结果表明，发生SR的患者与持续双胎妊娠的患者相比，移植1级胚胎的比例比较差异无统计学意义（P>0.05），这与Sukur等[4]的观点类似。多项研究表明，SR的发生率与宫内原始孕囊数目呈正相关[1，8，20]；Sukur等[4]研究发现，当hCG日内膜厚度<10 mm时，SR的发生风险增加4倍，据此推测伴随孕囊数的增多、宫腔内缺乏足够的种植面积，孕囊供血不足而自行吸收；hCG日子宫内膜薄，可能提示子宫内膜容受性差、不足以供给多个胚胎的发育，从而导致SR的发生。Ross等[11]通过分析相关文献认为，胚胎自然丢失的发生率随着排卵方式（自然排卵或药物诱导排卵）以及助孕方式的不同而发生变化，宫腔内孕囊数增多、空间拥挤并不是SR发生的原因。La Sala等[12]通过大样本研究发现，助孕方式（IVF/ICSI）不同，其SR发生率并无显著性差异；Dickey等[13]的研究结果显示，不同助孕方式间的SR发生率无显著差异，但不同受孕方式的SR发生率存在显著性差异，自然妊娠者的SR发生率明显高于助孕者（包括氯米芬促排卵、促性腺激素促排卵、体外受精-胚胎移植/配子输卵管内移植）的SR发生率分别为62%、31%、38%和33%，考虑可能的原因为应用促排卵药物可使子宫血流阻力降低、子宫内膜供血增加，同时助孕移植的胚胎之间、胚胎与子宫内膜发育的同步性较强，避免了自然受孕时排卵时间差异所导致的胚胎间相互竞争，因此接受ART治疗后妊娠的妇女比较少发生SR。本中心严格控制移植胚胎数目，仅个别患者移植3枚胚胎，各组患者hCG日的内膜厚度多数可以达到11 mm，85%以上的内膜评级为A级；各组患者的平均年龄、助孕方式、移植胚胎数、hCG日的内膜厚度及评级比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。

自然减胎对妊娠结局的影响仍存在争议，包括对妊娠时间、妊娠期高血压疾病、新生儿体重及死亡率等的影响。Pinborg等[14]通过分析双胎自然减胎后的平均妊娠时间，发现妊娠前8周发生SR者，其妊娠时间无明显变化，而妊娠8周后发生SR者的妊娠时间明显缩短，据此认为SR的发生时间可作为预测早产的因素之一；La Sala等[15]研究发现，IVF/ICSI助孕的双胎自然减胎后，平均妊娠时间为（38.2±2.0）周，原始单胎为（38.3±2.3）周，并无显著性差异；Chasen等[6]认为与持续双胎妊娠相比，SR后存留胎儿的出生孕龄及体重均得到改善。然而有些学者则认为自然减胎对妊娠可能产生不良影响，坏死的胎盘组织不再具有内分泌活性、孕酮水平下降[16]，同时坏死组织吸收可能引起宫腔内慢性炎症[5]，从而影响剩余胚胎的生长发育，自然减胎后获得的单胎妊娠较原始单胎的早产率增加、新生儿出生体重下降[17]。本研究结果显示，与双胎妊娠未减胎的患者比较，SR组患者的足月产率升高、新生儿平均孕周及出生体重均显著增加，早产率及剖宫产率下降，SR可以改善幸存胎儿的妊娠结局。本研究得出的结果与Mansour等[9]的报道类似，SR组的自然流产率较原始单胎妊娠的自然流产率低，可能与双胎妊娠的胚胎发育潜力较高、患者具有较好的子宫容受性有关；早产率、足月产率、剖宫产率及分娩孕周、新生儿出生体重均无显著性差异，提示SR对妊娠结局没有产生不良影响。

多胎妊娠选择性减胎术的应用，使多胎妊娠的常见母婴并发症如早产、子痫前期、产后出血、低体重出生儿等显著降低，有资料证实妊娠10~16周实施选择性减胎术仍然是安全有效的[3，18-21]。目前国内通常于妊娠7~8周实施选择性减胎术，减胎术后的自然流产率为8%~16%，保留胎儿可能出现胎儿生长受限（FGR）及低出生体重等问题[8]。部分多胎妊娠的患者可能发生SR，因此早孕期间应慎重选择手术减胎，不仅可以减少手术干预及相关并发症的发生，还可以减轻患者的心理、经济压力和生理痛苦；此外，SR的发生可能与胚胎发育潜力低或胚胎染色体异常有关，对多胎妊娠而言可能是自然界优胜劣汰的选择过程，从而避免了手术减胎时须行人为胚胎选择的困扰。

总而言之，SR是ART后双胎妊娠中的常见现象，SR可能改善双胎妊娠的临床结局；临床医生需要正确处理好SR与选择性减胎之间的关系，在施行多胎妊娠选择性减胎时，应充分考虑到SR的发生率及发生时间，将选择性减胎适当延迟到自然减胎常规发生的时间后，从而有效减少选择性减胎术实施率、规避相应的并发症。

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Study of Effects of Spontaneous Reduction of Multiple Pregnancies on Clinical Outcomes in Assisted Reproductive Technology

WU Chong-cong，CAI Gui-feng，YANG Gui-yan.//Medical Innovation of China，2016，13（18）：009-012

Objective：To study the effects of spontaneous reduction of multiple pregnancies on clinical outcomes in assisted reproductive technology（ART）.Method：A total of 193 cases of spontaneous reduction in twin pregnancies conceived by in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection（IVF/ICSI） in our center from Jan 2010 to Dec 2014 were prospectively analyzed.Result：183 cases of 1104 twin pregnancies occurred spontaneous reduction（16.58%，183/1104）.Among which 119 cases（65.03%，119/183） of spontaneous reduction in twin occurred before 9th week of gestation.The pregnancy duration and birth weight in remaining singleton fetus after spontaneous reduction in twin were similar to that of singleton pregnancy（P>0.05），while the duration was significantly longer than that of twin gestation， and the birth weight was heavier（P<0.01）. Conclusion：Spontaneous reduction of multiple pregnancies was associated with prolonged gestation and heavier birth weight for the remaining fetus.To perform selective multiple pregnant reduction after 9th week of gestation might reduce the probability and the followed complications.

In vitro fertilization and embryo transfer；Multiple pregnancy；Spontaneous reduction；Selective multiple pregnant reduction；Pregnancy outcome

①广东省珠海市妇幼保健院广东珠海519000

吴重聪

（2016-01-21）（本文编辑：程旭然）