晚期肠源性间质瘤临床特征和伊马替尼疗效分析

李烦繁,胡雪阳

(1.安徽医科大学第二附属医院肿瘤中心，安徽 合肥　230601；2.安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科，安徽 合肥　230022)



晚期肠源性间质瘤临床特征和伊马替尼疗效分析

李烦繁1,胡雪阳2

(1.安徽医科大学第二附属医院肿瘤中心，安徽 合肥230601；2.安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科，安徽 合肥230022)

目的探讨肠源性间质瘤的临床特征及伊马替尼治疗的疗效和预后因素。方法回顾性分析肠源间质瘤85例，根据原发部位将全组病例分为十二指肠组12例，小肠组64例，结直肠组9例。均行起始剂量400 mg·d-1的甲磺酸伊马替尼口服治疗。客观疗效用Logistic回归分析，生存分析用Kaplan-Meier法，预后多因素分析用Cox回归模型。结果患者的性别、年龄和ECOG评分等因素对三组基线水平的影响差异无统计学意义。全组中共75例可评价疗效，其中CR 10例(13.3%)、PR 44例(58.7%)、SD 16例(21.3%)、PD 5例(6.7%)，RR为72.0%，DCR 为90.3%。三组RR和DCR的差异无统计学意义。Logistic回归分析显示患者性别差异能够影响伊马替尼的疗效，女性患者应用伊马替尼能够取得更好的临床效果。全组患者的中位PFS为51.5个月，中位OS为62.0个月。1、2、3、5年生存率分别为93.8%、83.4%、79.2%和54.1%。十二指肠组、小肠组和结直肠组的中位PFS分别为23.0、51.5和58.5个月，中位OS分别为59.5、63.5和62.5个月。十二指肠组的PFS显著低于其余两组(P=0.034)，但三组的OS差异无统计学意义(P=0.643)。肿瘤来源于十二指肠、肝转移、年龄<65岁和获RR是影响PFS的独立因素；单纯肝转移是影响OS的独立因素。三组患者接受伊马替尼治疗后出现的主要不良反应主要为水肿、白细胞减少、腹泻、皮肤反应等。不良反应多为1～2级，3～4级少见，患者耐受性良好。各组不良反应仅呕吐和肾功能存在差异，其他均差异无统计学意义。结论接受伊马替尼治疗可显著改善晚期肠源GIST患者的OS和PFS，十二指肠来源GIST的PFS明显低于小肠和结直肠来源GIST，肿瘤的原发部位、年龄和是否肝转移是影响患者生存的主要因素。

间叶瘤;胃肠道;体征和症状;伊马替尼;治疗结果

胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是一组独立起源于胃肠道间质干细胞的间叶源性肿瘤[1]。GIST主要发生在胃和肠道[2]。肠道来源间质瘤为GIST的第二高发部位，恶性程度高，预后差，临床表现不典型[3]。现对晚期肠道来源间质瘤患者的临床特征和伊马替尼的治疗效果报道如下。

1　资料与方法

1.1对象回顾性分析安徽医科大学第一、第二附属医院肿瘤中心2004年1月至2016年1月收治的85例晚期GIST患者，对患者的临床症状、转移部位、治疗和预后进行总结和对比分析。入选患者影像学检查包括腹部B超、螺旋CT等，内镜检查包括胃镜、十二指肠镜和结肠镜。

1.2研究方法纳入标准：经病理学证实的GIST患者；就诊时即不可手术；或术后复发或转移并失去手术机会，有客观可测量病灶；肿瘤CD117或DOG1阳性；是否有放化疗史及其他治疗史不限，但终止治疗时间在4周以上；无活动性出血；心、肝、肺、肾功能无明显异常；体能状况评分不限；经医院伦理委员会同意，患者均知情同意。

排除标准：过去5年内患过其他恶性肿瘤；妊娠或哺乳期妇女；伴有其他严重疾病者；治疗依从性差者。

所有患者均采用甲磺酸伊马替尼400 mg·d-1口服治疗，病情进展则加量至600 mg·d-1；加量后如疾病仍进展者则改口服苹果酸舒尼替尼37.5 mg·d-1口服。严重毒副反应者经对症处理无改善可将伊马替尼减量至100～300 mg·d-1，必要时暂停伊马替尼治疗。

1.3疗效及不良反应评价主观评效：包括症状、体征和ECOG评分，通过门诊随访记录进行评估；客观评效：通过增强螺旋CT，按RECIST1.1版标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。以CR+PR计算有效率(RR)，以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。

每1～3个月进行一次门诊随访，随访截止于2016年1月。总生存期(OS)定义为伊马替尼治疗开始至患者死亡或末次随诊的时间；无进展生存期(PFS)定义为伊马替尼治疗开始至疾病复发或患者死亡的期间。不良反应评价按NCI CTC 3.0版标准分为0～4级。

1.4统计学方法采用SPSS 13.0版软件处理数据。疗效相关因素分析采用Logistic回归法；生存分析采用Kaplan-Meier法，并行Log-rank检验；多因素分析用Cox回归模型。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1一般资料全组患者中男52例，女33例。年龄26～84岁，中位年龄52岁。根据患者的发病部位将患者分为十二指肠、小肠和结直肠三组，分别有12例、64例、9例。全组患者随访2～122个月，中位随访时间46个月。2例失访(均失去联系)，10例因经济原因自行停药。

2.2患者基本临床特征对入组患者的性别、年龄、ECOG评分、居住地、既往化疗史和转移部位情况等进行统计，可见三组患者的基线水平未见明显差异(表1)。

2.3伊马替尼治疗客观疗效全组中共75例可评价疗效。其中CR 10例(13.3%)、PR 44例(58.7%)、SD 16例(21.3%)、PD 5例(6.7%)。RR为72.0%，DCR 为90.3%。十二指肠组、小肠组和结直肠组RR和DCR的差异无统计学意义，但十二指肠组RR和DCR略低于小肠组和结直肠组。见表2。

2.4客观疗效的影响因素通过对性别、年龄、原发部位、转移部位、服药前症状和化疗史等进行Logistic回归分析发现，患者性别差异能够影响伊马替尼的疗效，女性患者应用伊马替尼能够取得更好的临床效果。而年龄、原发部位、转移部位、服药前症状和化疗史等并不影响伊马替尼的疗效。

表1　肠道来源间质瘤患者的临床基本特征/例(%)

表2　75例肠源GIST患者的近期疗效

表3　影响伊马替尼治疗肠道来源GIST患者疗效RR的Logistic回归分析

2.5生存情况全组患者的中位PFS为51.5个月，中位OS为62.0个月。1、2、3、5年生存率分别为93.8%、83.4%、79.2%和54.1%。十二指肠组、小肠组和结直肠组的中位PFS分别为23.0、51.5和58.5个月，中位OS分别为59.5、63.5和62.5个月。三组12个月的无进展生存率分别为58.3%、90.6%、88.9%，总生存率分别为90.9%、95.1%、88.9%，死亡人数分别为0、2、1；三组24个月的无进展生存率分别为40.0%、74.6%、77.8%，总生存率分别为65.5%、84.5%、77.8%，死亡人数分别为2、9、1。Log-rank检验显示，十二指肠组的PFS显著低于其余两组(P=0.034)，但三组的OS未见统计学差异(P=0.643)。全组患者随访期间共55例出现进展，12例将伊马替尼加量至600 mg·d-1，获PR 2例、SD 6例、PD 4例。9例换用舒尼替尼，获SD 7例、PD 2例。40例在随访期间死亡，43例在随访结束时仍存活，2例失访。3例入组前无肝脏转移者在随访开始后的2～9个月发生肝脏转移，中位7个月。随访结束时全组共53例(62.4%)存在肝脏转移。见图1、图2。

图1　三组GIST患者的PFS曲线

图2　三组GIST患者的OS曲线

2.6肠源GIST的预后分析将已收集的临床资料，包括：性别、年龄、原发部位、ECOG评分、至确诊时间、转移情况和近期疗效等因素对肠道来源间质瘤PFS和OS的影响行Cox回归分析，结果显示：肿瘤来源于十二指肠、肝转移、年龄<65岁和获得RR是影响PFS的独立因素；单纯肝转移是影响OS的独立因素。见表4。

表4　影响肠源GIST患者PFS和OS的Cox比例风险模型分析

表5　全组患者伊马替尼治疗的常见不良反应/例(%)

2.7不良反应十二指肠组、小肠组和结直肠组患者接受伊马替尼治疗后出现的主要不良反应按发生率高低，依次为水肿、白细胞减少、腹泻、皮肤反应、恶心、贫血、血小板减少、肝功能异常、肾功能异常和呕吐。不良反应多为1～2级，3～4级少见，患者耐受性良好。各组不良反应仅呕吐和肾功能存在差异。其它均无统计学意义(P>0.05)。具体见表5。

3　讨论

GIST是最常见的消化系间叶源性肿瘤，发病率低，可发生在胃肠道的任何部位。有文献报道 60%～70%发生在胃，小肠约占20%～30%，结直肠占5%左右，食管低于5%。本组研究以晚期肠道来源GIST患者85例为研究对象，以期能探索其独特性，为今后的临床治疗提供一种新的思路。研究结果显示：肠道来源晚期GIST患者中，小肠为主，其次为十二指肠和结直肠，与既往研究报道基本一致[4]。本组患者中以男性居多，占61.2%，女性占38.8%，特别是结直肠来源的GIST，男性为8例，而女性仅1例。而徐烨等[5]对49例可手术结直肠间质瘤所进行的研究表明，男女比例无明显差别，分别为49%和51%；Sandvik等[3]对52例胃肠间质瘤患者所进行的研究发现，62%的患者为女性；上述研究所证实的男、女比例，与本组研究的肠道来源晚期GIST，特别是结直肠来源GIST的男、女数据略有差异。ECOG评分反应的是患者的体力状况，我们的数据发现，绝大部分患者评分在0～1分，能正常活动或者从事轻体力活动。本次调查发现晚期肠道来源GIST高发年龄集中在50岁以上，儿童及青少年罕见；十二指肠来源GIST高发年龄略提前。我们的研究未发现肠道来源的GIST患者城、乡分布差异有统计学意义。

根据肿瘤的大小、位置和有丝分裂指数， GIST的5年生存率为35～65%[6]。由于GIST对常规化疗不敏感，有效率低，而放疗有效性未得到临床证实，因此，外科手术是GIST的主要治疗手段[6]。虞炜等[7]对53例肠道来源间质瘤所进行的临床分析表明，术后1～5年复发率高达70%以上，且中高危组复发率明显高于低危组。Li等[8]对国人112例可外科手术GIST患者所进行的随访分析表明，108例术后可随访患者的3年和5年OS分别为71.4%和58.6%；单因素和多因素分析均表明，术后应用伊马替尼与患者的OS密切相关。术后接受伊马替尼治疗患者的3年和5年OS分别为91.7% 和84.8%，同未服用伊马替尼治疗患者相比(3年和5年OS分别为48.1%和28.8%)，OS明显提高[8]。Dematteo等对127例GIST患者所进行的单中心研究表明，肿瘤的原发部位是预测GIST患者术后是否复发的主要因素，肠道来源GIST更易复发[9]。本组对75例可评价疗效的术后复发或转移的肠道来源GIST患者所进行的随访表明，全组患者RR为72.0%，DCR 为90.3%，但十二指肠组RR和DCR略低于小肠组和结直肠组，整组中位PFS为51.5个月，中位OS为62.0个月。十二指肠组中位PFS低于小肠组和结直肠组，但中位OS与小肠组和结直肠组相近，中位PFS和中位OS的组间差异这可能与单中心十二指肠组和结直肠组入组患者略少有关。Han等近期对1996年至2010年101例可手术十二指肠和小肠来源GIST所进行的随访也发现，十二指肠来源GIST的进展率高于小肠来源GIST，分别为36.8%和29.6%；十二指肠来源GIST的5年生存率明显低于小肠来源GIST，分别为66.6%和80.8%；肿瘤分期晚和术后未使用伊马替尼与患者预后密切相关[10]。本组的对晚期肠道来源GIST随访所取得的结果与Han等[10]的研究结果类似，十二指肠来源GIST即使使用伊马替尼进行治疗，但同小肠和结直肠来源GIST相比，生存期更低，预后更差。

已有的研究表明，GIST原发肿瘤的位置、大小、有丝分裂率、是否转移、肿瘤的基因型和是否行伊马替尼治疗等与GIST的预后密切相关[8,11]。而最新的研究发现，是否切除肝转移灶、术前中性粒细胞/淋巴细胞比例和术前血小板/淋巴细胞比例等也为GIST预后的相关风险因素[12-13]。本组对晚期术后复发或转移的患者肠道来源GIST所进行的分析表明，肿瘤来源于十二指肠、肝转移、年龄<65岁和获RR是影响PFS的独立因素；肝转移是影响OS和PFS的独立因素。近期，Duffaud等114例十二指肠GIST的多中心研究发现，术后十二指肠GIST的5年OS和PFS分别为86.5%和54.5%，且行胰十二指肠切除术同原位肿瘤切除+局部切除相比，无明显比较优势[14]。

综上所述，接受伊马替尼治疗可显著改善晚期肠道来源GIST患者的OS和PFS，肿瘤的原发部位、年龄和是否肝转移是影响伊马替尼疗效的主要因素。且已有研究表明，肠道来源GIST预后更差；而本研究发现，十二指肠来源GIST的PFS明显低于小肠和结直肠来源GIST，因此，对十二指肠来源GIST在术后是否应采取更积极的治疗措施扔有待进一步探讨。

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Clinical features and efficacy of imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors

LI Fanfan1,HU Xueyang2

(1.DepartmentofOncology,TheSecondAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei,Anhui230601,China;2.DepartmentofOncology,TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei,Anhui230022,China)

ObjectiveTo investigate the clinical features of gastrointestinal stromal tumors(GIST),and to analyze the related characteristics of the curative effect of imatinib treatment and the prognostic factors.MethodsData of 85 advanced GIST patients were retrospectively analyzed,who were treated at The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University,and The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University from January 2004 to January 2016.,According to the primary sites,patients were assigned into 3 groups:duodenum group(n=12),small intestine group(n= 64) and colon group(n=9).All patients were given imatinib mesylate orally with an initial dose of 400 mg per day.The efficacy,survival and prognosis were analyzed with Logistic regression model,Kaplan-Meier method and Cox regression model,respectively.ResultsThere were no significant differences in the influence of gender,age and ECOG score on baseline patients’ characteristics among the three groups.Totally 75 cases were evaluated for curative effect,of which 10 cases(13.3%) achieved CR,44 cases(58.7%) PR,16 cases(21.3%) SD,and 5 cases(6.7%) PD.RR and DCR were 72.0% and 90.3%,respectively.There were no statistical differences in RR and DCR among the 3 groups.According to the Logistic regression model analysis,the gender differences could affect the clinical efficacy of imatinib,and the female patients treated with imatinib could achieve a better clinical outcome.The median progression-free survival(PFS) and median overall survival(OS) of all patients were 51.5 months and 62.0 months,respectively.The 1-year,2-year,3-year and 5-year survival rates were 93.8%,83.4%,79.2% and 54.1%,respectively.The PFS of duodenum group,small intestine group and colon group were 23.0,51.5 and 58.5 months,respectively.The median OS of duodenum group,small intestine group and colon group were 59.5,63.5 and 62.5 months,respectively.However,the PFS in duodenum group was significantly lower than that in the other two groups(P=0.034).There was no statistical difference in the OS among the three groups(P=0.643).According to the Cox proportional hazards regression model analysis,GIST originated from the duodenum,the liver metastasis,the age under 65 and RR were the independent factors affecting the PFS.The liver metastasis was the independent factor affecting the OS.The main adverse reactions of three groups of patients after receiving imatinib therapy were edema,leukopenia,diarrhea,and skin reaction.The adverse reactions were mainly 1～2 grade,and 3 to 4 grades were rare and well tolerated.There were no statistical differences in adverse reactions among the 3 groups except for in vomiting and renal function.ConclusionsThe OS and PFS can be significantly prolonged after imatinib mesylate therapy in advanced gastrointestinal stromal tumor patients.The PFS in duodenum group is significantly lower than that in small intestine group and colon group.The original location of GIST,age,and liver metastasis are the main factors affecting the survival of GIST patients.

Mesenchymoma;Gastrointestinal tract;Signs and symptoms;Imatinib;Treatment outcome

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.09.035

2016-04-18，

2016-07-22)