不同剂量米力农静脉泵入治疗肺动脉高压对比观察

于丁，李军霞

(1河北医科大学第二医院，石家庄050000；2河北医科大学药理教研室)



不同剂量米力农静脉泵入治疗肺动脉高压对比观察

于丁1，李军霞2

(1河北医科大学第二医院，石家庄050000；2河北医科大学药理教研室)

目的 对比观察不同剂量米力农静脉泵入治疗肺动脉高压(PAH)的有效性及安全性。方法 PAH患者120例，根据米力农用药剂量分为A、B、C三组，各40例。A、B、C组在常规用地高辛、安体舒通、卡托普利等治疗基础上，分别以0.25、0.5、0.8 μg/(kg·min)的米力农微量泵持续泵入，连续5 d。米力农治疗5 d后进行疗效评价。记录各组6分钟步行试验距离、Borg呼吸困难指数、肺动脉压功能分级、平均肺动脉压(PAP)、氧合指数(OI)、心输出量(CO)、心脏指数(CI)、肝肾功能相关指标变化。观察治疗过程中出现的不良事件及不良反应。结果 各组治疗后6分钟步行试验距离增加，且B、C组与A组相比，P均<0.05。各组治疗后Brog呼吸困难指数和肺动脉压功能分级指数、PAP、OI、CO、CI较治疗前改善(P均<0.05)，且C组治疗后CI高于A、B组(P均<0.05)。三组治疗前后肝肾功能指标差异无统计学意义。A组发生头痛2例、无力2例、心率加快1例、低血压1例、血小板减少0例，不良反应发生率为15%；B组分别为4、3、1、0、0、例和20%；C组分别为3、5、1、0、0例和22.5%；三组不良反应发生率相比，P均>0.05。结论 0.25、0.5、0.8 μg/(kg·min)的米力农治疗PAH均有效，不良反应较少，以0.8 μg/(kg·min)剂量效果最佳。

米力农；肺动脉高压；6分钟步行试验；Brog呼吸困难分级；肺功能分级

肺动脉高压(PAH)是以肺循环阻力进行性增高为特征的一组疾病[1]。美国国家卫生研究院发布，未经针对性治疗的PAH患者平均生存期为2.8年[2]。目前PAH常用的治疗药物有前列环素类、内皮素受体拮抗剂等[3]，但价格相对较高。研究[4]发现肺动脉平滑肌中磷酸二酯酶3表达量增加。米力农为磷酸二酯酶3抑制剂，其作为强心药物同时具有扩张动脉的作用。2014年1月～2015年12月，我们采用不同剂量米力农治疗PAH，对比观察治疗有效性和安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择PAH患者120例纳入研究。纳入标准：年龄18～55岁；特发性PAH、相关因素导致的PAH、慢性血栓栓塞性PAH；WHO肺动脉高压功能分级为Ⅱ级，急性血管反应试验阴性；肺动脉收缩压>60 mmHg；6分钟步行试验距离在100～500 m。排除标准：恶性肿瘤、心脏病、严重阻塞性肺部疾病患者；体循环血压低于90/50 mmHg者；处于妊娠、哺乳期的患者。本研究经河北医科大学第二医院医学伦理委员会审批，所有患者均已签署知情同意书。根据米力农用药剂量将120例分为A、B、C三组，每组40例。A组男20例、女20例，病史(3.8±2.5)年，心功能分级Ⅰ级+Ⅱ级11例、Ⅲ级+Ⅳ级29例；B组男18例、女22例，病史(3.2±2.8)年，心功能分级Ⅰ级+Ⅱ级15例、Ⅲ级+Ⅳ级25例；C组男21例、女19例，病史(4.0±2.2)年，心功能分级Ⅰ级+Ⅱ级16例、Ⅲ级+Ⅳ级24例。三组6分钟步行试验距离、Brog呼吸困难指数、肺动脉压功能分级、平均肺动脉压(PAP)、氧合指数(OI)、心输出量(CO)、心脏指数(CI)比较差异无统计学意义，详见表1。

表1 三组患者一般资料比较

1.2 米力农用药方法 A、B、C组均在常规用地高辛、安体舒通、卡托普利基础上，分别以0.25、0.5、0.8 μg/(kg·min)的米力农持续24 h微量泵泵入，连续5 d。

1.3 观察方法及疗效评价 米力农治疗5 d后进行疗效评价。记录各组6分钟步行试验距离，Borg呼吸困难指数，肺动脉压功能分级，血流动力学指标(PAP、OI、CO、CI)，肝功能相关指标[ALT、AST、谷氨酰转肽酶(GTU)]，肾功能相关指标[尿素(Urea)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN))]。观察治疗过程中出现的不良事件及不良反应。

2 结果

2.1 各组治疗前后心肺功能指标及血流动力学指标比较 各组治疗后6分钟步行试验距离增加，且A组与B、C组相比，P均<0.05；各组治疗后Brog呼吸困难指数和肺动脉压功能分级、PAP、OI、CO、CI较治疗前改善(P均<0.05)，且C组治疗后CI高于A、B组(P均<0.05)。详见表2。

表2 治疗前后心肺功能指标及血流动力学指标比较±s)

注：与同组治疗前相比，*P<0.05，▲P<0.01；与A组治疗后相比，△P<0.05；与C组治疗后相比，#P<0.05。

2.2 各组治疗前后肝肾功能指标比较 治疗前三组肝肾功能指标均正常，治疗后三组肝肾功能指标与治疗前相比，差异无统计学意义，见表3。

2.3 各组不良反应发生情况 A组发生头痛2例、

表3 各组治疗前后肝肾功能指标比较

无力2例、心率加快1例、低血压1例、血小板减少0例，不良反应发生率为15%；B组分别为4、3、1、0、0、例和20%；C组分别为3、5、1、0、0例和22.5%；三组不良反应发生率相比，P均>0.05。

3 讨论

PAH患者早期无特异性的症状,临床上早期诊断困难。最早的症状为劳力性呼吸困难。约60%PAH患者曾经发生过胸痛和晕厥。其他常见症状包括咯血和下肢水肿。PAH体征主要是肺动脉高压和右心功能不全的表现,具体症状取决于病情的严重程度。PAH的特点是肺血管压力和阻抗升高，表现出呼吸和运动困难，最终可因心力衰竭而死亡[4，5]。PAH主要病因是由于肺血流量增加时血管代偿性扩张导致肺动脉压力升高[6]。PAH的发病机制主要包括以下方面：①肺动脉平滑肌细胞上的电压依赖性钾离子通道受抑制；②肺血管内皮功能失调导致内皮细胞因子分泌失平衡；③炎症机制可能参加了PAH的发生与发展；④肺血管高压时弹性蛋白酶、基质金属蛋白酶等分泌失调，使细胞外基质积聚增加，促进血管重构；⑤PAH的分子遗传学机制等。临床常用的治疗PAH的药物有前列腺素E、NO、NO载体等[7,8]，但是这些药物都存在一定局限性。前列腺素E会导致体循环血压下降[9]；吸入NO虽不影响体循环血压，但高浓度NO对人体有害，治疗时需要使用呼吸机及监控设备，治疗费用较高。米力农为第二代特异性双异吡啶类磷酸二酯酶抑制剂，其作用机制是通过选择性抑制磷酸二酯酶Ⅲ增加心肌细胞cAMP浓度和钙离子内流，从而起到正性肌力的作用，扩张外周血管，减轻心脏后负荷，改善缺氧。米力农能增加心输出量，但又不增加心肌耗氧量[10，11]。同时，米力农价格低廉，能使更多患者受益。我们根据文献[12]选择0.25、0.5、0.8 μg/(kg·min)三种剂量的米力农考察对PAH的治疗作用以确定最佳治疗剂量。

呼吸困难是PAH的最根本症状。Brog呼吸困难指数、6分钟步行试验距离及肺功能分级是评估PAH患者心肺功能状态的指标[13]。本研究结果显示，米力农治疗后，各组6分钟步行试验距离明显增大，Brog呼吸困难指数及肺功能分级也较治疗前有所改善，说明米力农能够改善PAH的临床症状。三组治疗后比较结果提示0.8 μg/(kg·min)为最佳治疗剂量。同时，我们监测血流动力学指标后发现，三组用药后PAP、OI、CO、CI均较治疗前有显著改善，且C组治疗后CI与A、B组差异有统计学意义，提示米力农可纠正PAH患者的血流动力学指标异常，以0.8 μg/(kg·min)剂量效果最为明显。

研究[14]报道，米力农的主要不良反应包括头痛、无力、心率加快及低血压等，目前国外实验研究中尚未发现严重不良反应，偶尔有出现头痛的病例，未发现严重肝肾功能损害。本研究结果显示，三组患者服药期间均未出现血小板数减少，其余不良反应轻微可耐受，且治疗后肝、肾功能与治疗前相比差异无统计学意义，证实我们选用的三种米力农治疗剂量使用均较为安全。

结合上述研究结果，我们认为，采用米力农治疗PAH可降低肺动脉压力及肺血管阻力，改善心功能，不良反应较少以0.8μg/(kg·min)剂量效果最佳。然而，本研究样本量较小、随访时间较短，确切疗效和适用剂量仍需进一步研究探索。

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河北省科技计划项目(12276104D-72；13277790D)；河北省医学科学研究重点课题计划(20110085)。

李军霞(E-mail: yudingyd@sina.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.35.034

R543.2

B

1002-266X(2016)35-0098-03

2016-03-31)