阿加曲班联合硫酸氢氯吡格雷治疗急性脑梗死疗效及安全性评估

孙慧勤刘芷含张青山

阿加曲班联合硫酸氢氯吡格雷治疗急性脑梗死疗效及安全性评估

孙慧勤1刘芷含2张青山1

目的 观察阿加曲班和硫酸氢氯吡格雷联合应用及单用阿加曲班抗凝在治疗急性脑梗死治疗效果比较及风险评估。方法 选取我院急性脑梗死发病48 h内入院患者110例，随机分成两组，一组为常规脑保护，活血化瘀治疗基础上单用阿加曲班抗凝组；另一组为常规治疗基础上阿加曲班抗凝联合硫酸氢氯吡格雷抗血小板治疗。治疗前、治疗48 h后、1周后及2周后以美国国立卫生院卒中量表（NIHSS）评分评估两组患者神经功能变化并对比二者患者凝血功能相关指标变化情况，同时观察记录患者的不良反应。结果 （1）阿加曲班联用硫酸氢氯吡格雷较单用阿加曲班神经功能评分改善明显，且无增加明显不良反应；（2）阿加曲班及阿加曲班联用硫酸氢氯吡格雷治疗1周时神经功能恢复尤为显著，此后恢复较慢。结论 阿加曲班联合硫酸氢氯吡格雷治疗急性脑梗死安全有效。

急性脑梗死；阿加曲班；凝血功能

脑梗死是目前危及人类健康及生命的最常见疾病之一，其发病凶险，对患者的生存质量产生极大的不良影响，增加社会的负担，若能得到及时救治一定程度上可以提高患者的生活质量，并减少脑梗死随之带来的后遗症，从而减少社会及家庭负担。故脑梗死早期治疗非常关键，目前最有效的治疗方案为发病早期4.5 h内评估患者后行阿替普酶溶栓治疗，但目前在国内由于患者及家人对于脑梗死发病形式认识的不足，及从发病到医院中间各种环节影响因素最终导致患者到达医院时间已过溶栓时间窗，错失溶栓良机，故而具有溶栓机会的患者少之又少[1]。对于这些仍处在急性期的患者除了一般常规治疗外，如何最大程度上获得最佳治疗效果同时又可以尽量避免其引起的不良反应变得至关重要。

氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，为目前治疗脑梗死重要的药物之一。阿加曲班是一种凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶活性位点结合。阿加曲班的抗血栓作用不需要辅助因子抗凝血酶Ⅲ。阿加曲班通过抑制凝血酶的反应，形成各种凝血因子而发挥作用。其目前已经作为急性脑梗死早期药物治疗之一[2]，一定程度上可以改善神经功能缺损症状，但考虑到不良反应及可能出现的风险，既往针对急性脑梗死应用阿加曲班同时均已避免阿司匹林及硫酸氢氯吡格雷的应用。但仔细斟酌阿加曲斑及硫酸氢氯吡格雷的作用机理，二者作用大有不同，故本次研究旨在以安全为前提，二者联用同时与单用阿加曲班抗凝比较，对比二者在改善神经功能缺损方面的区别及风险比较。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取徐州市中心医院2015年1月～2016年7月在我科室进行治疗的急性脑梗死患者110例作为研究对象，患者均在发病48 h内到医院进行诊治。110例患者中，男60例，女50例，随机分成两组，每组患者55例。阿加曲班组，年龄46～76岁，平均年龄为（60.1±5.7）岁；联合用药组，年龄41～72岁，平均年龄为（57.9±7.7）岁，两组患者各项指标相比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：（1）发病时间为6～48 h；（2）经影像学检查确诊为急性脑梗死；（3）均符合全国第四届脑血管病学术会议的诊断标准；（4）血常规，凝血功能正常；（5）无消化道出血等近期出血疾病史；（6）患者或家属同意应用阿加曲班。排除标准：（1）脑出血及脑梗死伴有渗血；（2）其他系统出血性疾病及出血倾向；（3）近期手术史；（4）不同程度的意识障碍，严重脏器功能不全及全身并发症。该项研究经医院伦理委员会同意，入组患者及家人签署知情同意书。

1.2 方法

两组分别给予脑保护，活血化瘀，对症支持治疗，阿加曲班组在此治疗基础上给予阿加曲班（达贝，天津药物研究院药业有限责任公司，国药准字 H20050918，规格：20 ml/10 mg每支）治疗；联合用药组自入院当天开始给予硫酸氢氯吡格雷（波立维，生产企业：Sanofi Winthrop industrie，委托企业：赛诺菲杭州制药有限公司，进口药品注册证号：H20080268，进口药品分装批准文号：国药准字J20080090，规格：75 mg/片）75 mg，每天早上1粒口服，另给予阿加曲班静脉应用。两组阿加曲班应用方法相同，均为前2天内每天6支阿加曲班以适量的输液稀释，经24 h持续静脉滴注。其后5 d中每天早晚各一次阿加曲班10 mg入液静滴，每次静脉滴注3 h。7 d后阿加曲班组结束应用后，两组均口服硫酸氢氯吡格雷75 mg，每天早上1粒。凝血功能抽取时间为用药前，用药后48 h，1周后及2周后。

1.3 观察指标及判定标准

采用NIHSS评分评估患者神经功能缺损改善情况；采用Barthel指数评估患者神经功能变化情况，Barthel指数分为4级：（1）≥60分，生活基本自理；（2）41～60分，生活需要帮助；（3）22～40分，生活需要极大帮助；（4）≤21分，生活完全需要帮助；不同时间点抽取静脉血检测凝血酶时间（TT）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件对数据进行分析处理，计量资料以（均数±标准差）表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组NIHSS、Barthel评分比较

治疗前，两组患者NIHSS评分、Barthel指数评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗1周后，两组NIHSS评分均低于用药前，另外联合用药组评分低于单用阿加曲班组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。治疗1周后，两组患者Barthel指数评分均明显高于用药前，且联合用药组评分高于阿加曲班组评分，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1，表2。

2.2 两组凝血功能比较

表1 两组治疗前后NIHSS评分比较（±s）

表1 两组治疗前后NIHSS评分比较（±s）

注：联用药物组指阿加曲班与硫酸氢氯吡格雷联用；与治疗前相比，*P＜0.05；与阿加曲班组相比，#P＜0.05

NIHSS评分治疗前 48 h 1周 2周阿加曲班组 55 12.63±3.43 12.44±3.37 10.19±3.05* 9.76±2.77*联用药物组 55 13.65±3.96 13.40±3.56 8.84±2.63*# 7.58±2.63*#组别 n

表2 两组治疗前后Barthel指数评分比较（±s）

表2 两组治疗前后Barthel指数评分比较（±s）

注：联用药物组指阿加曲班与硫酸氢氯吡格雷联用，与治疗前相比，*P＜0.05；与阿加曲班组相比，#P＜0.05

组别 n Barthel评分治疗前 48 h 1周 2周阿加曲班组 55 50.83±22.27 51.41±13.85 53.29±15.87* 57.76±14.74*联用药物组 55 51±17.86 52.79±17.43 59.11±18.61*# 63.08±15.13*#

表3 两组治疗前后凝血功能比较（±s）

表3 两组治疗前后凝血功能比较（±s）

注：联用药物组指阿加曲班与硫酸氢氯吡格雷联用，与治疗前相比，*P＜0.05

组别 n TT（s） PT（s） APTT（s）阿加曲班组 55治疗前 18.51±1.23 12.43±0.97 34.59±4.97 48 h 22.15±2.17* 14.12±1.35* 39.12±3.76* 1周 23.01±1.89* 15.21±2.03* 41.09±2.01* 2周 19.11±1.23 13.31±1.72 35.14±3.05联合用药组 55治疗前 18.37±1.17 12.21±0.57 33.38±4.45 48 h 23.09±2.06* 15.76±2.06* 40.09±3.46* 1周 22.75±1.36* 16.19±2.32* 42.14±2.23* 2周 19.56±1.14 14.06±1.23 35.36±3.13

治疗前，两组凝血功能PT、TT、APTT对比，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗2 d后，两组TT、APTT长于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者治疗后各时点凝血功能指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.3 两组患者对比不良反应

联合用药组无脑出血，消化道出血等发生，其中有2例牙龈出血；阿加曲班组无不良反应发生，两组不良反应对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

对急性脑梗死治疗而言，争取时间可以大大提高治疗效果，但是各种原因导致患者溶栓时间窗内不能得到到达医院进行溶栓治疗[3-4]，故而对于这些患者寻求更有效的治疗方法尤为重要。阿加曲班1970年最初应用于日本[5]，其通过与凝血酶催化位点可逆性结合，达到抑制凝血酶的作用[6]，其抗栓作用不需抗凝血酶Ⅲ，主要是通过抑制凝血酶催化或诱导的反应，且阿加曲班对凝血酶具有高度选择性。其对丝氨酸蛋白酶几乎无影响，安全性高[7-8]。硫酸氢氯吡格雷抑制ADP介导的GPⅡh／Ⅲa复合物的活化，而抑制血小板聚集，已经长期应用于治疗脑梗死治疗。阿加曲班和硫酸氢氯吡格雷联作用机理不同，二者联用可加强抗血栓作用。研究表明阿加曲班单用及二者联合应用后均较治疗前有明显神经功能恢复，且联用药物组功能恢复较单用阿加曲班组进步显著，且一般第1周时患者神经功能恢复明显。并且无增加不良反应。

综上所述，阿加曲班联合硫酸氢氯吡格雷有效安全，适用于临床中。

[1] 韦玉鲁. 脑梗死早期溶栓的治疗进展[J]. 实用心脑肺血管病杂志，2014，22（3）：1-2.

[2] 焦富成. 阿加曲班联合参芎葡萄糖治疗进展性脑梗死35 例[J].西部中医药，2014，27（2）：112-113.

[3] 潘辉. 巴曲酶联合阿加曲班治疗急性进展性脑梗死的疗效观察[J]. 实用心脑肺血管病杂志，2014，22（3）：7-8.

[4] 黄久锋. 依达拉奉联合血塞通治疗进展期脑梗死36例临床心得体会[J]. 中外医学研究，2013，11（31）：170-171.

[5] 0kamoto S，Hijikata A，Kinojo K，et a1. A novel series of syntheticthrombin-inhibitors having extremely potent and highly selectiveaction[J]. Kobe J Med Sci，1975，21（2）：43-51.

[6] Bauer M，Brandstetter H，Turk D，et a1. Crystallographic determination of thrombin complexes with small synthetic inhibitors as startingpoint for the receptor—based design of antithrombotics[J].SeminThrombHemost，1993，19（4）：352-360.

[7] Austin JH，Steams CR，Winkler AM，et al. Use of the

chromogenic factorX assay in patients transitioning from argatroban to warfarin therapy[J]. Pharmacotherapy，2012，32（6）：493-501.

[8] Tanimura K，Ebina Y，Sonoyama A，et al. Argatroban therapy for heparin-induced thrombocytopenia during pregnancy in a woman with hereditary antithrombin deficiency [J]. J Obstet Gynaecol Res，2012，38（4）：749-752.

The Efficacy and Safety Evaluation of Argatroban Combines With Clopidogrel Hydrogen Sulfate in the Treatment of Acute Cerebral Infarction

SUN Huiqin1LIU Zhihan2ZHANG Qingshan11 Department of Neurology, Xuzhou Central Hospital, Xuzhou Jiangsu 221000, China, 2 Department of Neurology, Xuzhou Medical College Affiliated Hospital, Xuzhou Jiangsu 221000, China

Objective To compare the different effects of combined application of argatroban and clopidogrel hydrogen sulfate, and separate application of argatroban anticoagulant in the treatment of acute cerebral infarction and evaluate the risks. Methods 110 cases of acute cerebral infarction patients admitted to our hospital within 48 hours of occurrence were selected, and randomly divided into two groups. One group was treated by routine cerebral protection, and prescribed with argatroban anticoagulant on the basis of blood circulation therapy. Other group was treated with the combined application of argatroban and clopidogrel

Acute cerebral infarction, Argatroban, Coagulation function

R473.31

A

1674-9308（2016）32-0191-04

10.3969/j.issn.1674-9308.2016.32.107

1 徐州市中心医院神经内科，江苏 徐州 221000；2 徐州医学院附属医院神经内科，江苏 徐州 221000

张青山，E-mail：xzzhangqs@126.com

hydrogen sulfate anti-platelet on the basis of conventional therapy. The neurological function changes and coagulation function changes of the patients in two groups were evaluated and compared with NIHSS scale after 48 h, 1 week and 2 weeks of the treatment;meanwhile, the side effects of patients were recorded. Results (1) Neurological function of patients treated with the combined application of argatroban and clopidogrel hydrogen sulfate is much better improved than patients treated with separate application of argatroban, and no significant adverse effect was observed. (2) The recovery of neurological function achieved the most significant improvement at 1week after the treatment, and then slowed down. This conclusion is suitable for the combined application of argatroban and clopidogrel hydrogen sulfate, and separate application of argatroban in patients. Conclusion Combined therapy with clopidagrel hydrogen sulfate and argatroban of acute cerebral infarction is safe and effective.