肺癌多药耐药机制及其逆转方法的研究进展

刘 超，邓智勇

（云南省肿瘤医院暨昆明医科大学第三附属医院核医学科，云南昆明650118）

肺癌多药耐药机制及其逆转方法的研究进展

刘 超，邓智勇

（云南省肿瘤医院暨昆明医科大学第三附属医院核医学科，云南昆明650118）

肺癌是严重影响人类生存的恶性肿瘤之一，其死亡率已居全球恶性肿瘤之首。目前主要采取以化疗为主的综合治疗方案，但临床治疗失败率很高，主要原因是肺癌细胞对化疗药物产生多药耐药性（multi-drug resistance，MDR）。因此，逆转耐药已经成为治疗肺癌的关键。本文就近年来对肺癌耐药机制及其逆转策略的研究进展作一综述。

肺癌； 多药耐药性； 逆转策略

MDR的产生机制很复杂。很多研究发现，MDR是由多种耐药蛋白共同组成参与，并有多种耐药相关蛋白一起参与的［1］。随着对MDR研究机制的越来越深入，对于多耐药机制的产生已经进入基因层面，但目前还是不能完全的了解MDR的机制，说明多耐药机制的产生还有其他途径［2］。本文就近年来对肺癌耐药机制及其逆转策略的研究进展作一综述。

1 肺癌的耐药机制

肺癌的耐药机制非常复杂，常有多种因素参与其中，现已认识到的耐药机制包括：①膜转运蛋白介导的药物外排泵机制：具有外排泵作用的膜蛋白，如ABC家族成员P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、多药耐药相关蛋白（multidrug resistance-associated protein，MRP）、肺耐药蛋白（lung resistance-related protein，LRP）等过度表达［3］；②细胞内酶系统异常，如拓扑异构酶、谷胺酰转肽酶等，能够与多种化疗药物结合，使药物活性降低［4］；改变细胞内药物靶酶水平或细胞内酶与药物的亲和力，如DNA拓扑异构酶Ⅱ（DNA topoisomeraseⅡ，TopoⅡ）表达下降可使肿瘤细胞快速修复DNA而逃避DNA为靶点的化疗药物杀伤而导致耐药［5］；③细胞抗凋亡作用增强，如抗凋亡基因Bcl-2、c-myc等过度表达［6］；④细胞修复系统增强，如O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（O6-methyguanine-DNA methyltransferase，MGMT）升高等。这些途径中的关键基因在遗传学水平及表观遗传水平的改变均可诱发肿瘤细胞形成耐药表型［7］。

1.1细胞膜转运蛋白表达异常

P-gp、MRP、LRP是细胞膜药物转运蛋白，这些因子的表达水平是产生MDR的重要因素［3］。P-gp是由MDR基因编码的一种跨膜蛋白，通过ATP提供能量，从而将化疗药物从细胞内泵出到细胞外，致使化疗药物无法进入肿瘤细胞内，进而肺癌细胞产生耐药［8］。P-gp阳性者容易对阿霉素类、长春碱类、VP-16、紫杉醇及多西紫杉醇等疏水亲脂类抗癌药物产生耐药［9］。与P-gp具有同源性的另一种ATP依赖性的转运蛋白是MRP，其导致肿瘤细胞耐药的原理是将药物分离成细胞内的隔离小体，或者把细胞毒物直接排除于细胞外，从而使细胞的靶位点不能与药物直接结合［10］。在肺癌中MRP表达最高的是腺癌，其次是鳞癌，小细胞肺癌的表达要低于非小细胞肺癌，与P-gp不同的是，腺癌中MRP的高水平表达多在低分化的类型中［11］。LRP在MDR中的作用和机制，目前观点倾向于认为LRP可能通过两种机制引起MDR：①屏蔽靶点机制：阻止药物通过核孔进入细胞核，阻断了药物与细胞核靶点的接触，即使药物进入了细胞核也会在药物发挥药效之前而被泵出细胞核；②可使细胞质中的药物进入囊泡，并通过胞吐作用排出细胞外［12］。Berger等［13］为了检测LRP在非小细胞肺癌和正常肺支气管上皮细胞的表达水平是否有差异性，选取了16株非小细胞肺癌细胞、胚胎肺成纤维细胞和永生化肺支气管上皮细胞作为研究对象，发现LRP的表达水平高低在这三个研究对象上都很相似，且都可以表达LRPmRNA。该研究还观察到常规化疗药物顺铂、长春花碱分别应用于被柔红霉素和博来霉素增强的LRP细胞之后，长春花碱无增强作用，而顺铂的增强作用较小，进而证实了LRP的表达与顺铂耐药性有明显的关系。

1.2细胞内酶系统异常

DNA拓扑异构酶（topoi-somerase，Top）是细胞DNA复制和转录的主要核酶。拓扑异构酶在真核细胞中主要有两种，一种是拓扑异构酶Ⅰ（TopoⅠ），另一种是拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）。相对于 TopoⅠ来说，TopoⅡ在细胞DNA复制、转录和有丝分裂过程中都起到了更为关键性的作用。TopoⅡ作为阿霉素、足叶乙甙（VP-16）和米托蒽醌这些抗癌药物的靶点［14］，它的表达与耐VP-16药性成正相关，与耐阿霉素药性成负相关［5］。谷胱甘肽S-转移酶（glutathione S-transferase，GST）是由一系列同工酶组成的一个家族，是细胞内的重要解毒系统。在整个GST同工酶家族中以GST-π与恶性肿瘤关系最为密切，这是因为与它的耐药机制有关。GST-π降解药物的方式是以催化的形式进行的，其原理是GST-π催化亲电物质、亲脂性细胞毒物与谷胱甘肽结合，提高了 GST-π水溶性，使抗肿瘤药物在肿瘤细胞中的代谢增强，导致其对肿瘤细胞的杀伤作用减弱，从而导致了耐药的发生。GST-π表达与顺铂耐药呈正相关，GST-π和TopoII的内源性表达在不同组织类型的四种人肺癌细胞系中表现不同，这种差异可能与顺铂化疗敏感性的变化有关，在相关蛋白中，GST-π可能对预测顺铂耐药是很有用的［10］。

1.3细胞凋亡异常

细胞凋亡是受基因控制的一种程序性的死亡过程。机体要预防疾病的发生，并且要保持内环境的稳态，就必须通过凋亡途径来清除机体内的异常细胞［15］。肿瘤细胞凋亡是一个复杂的过程，包括了B细胞淋巴瘤（B-cell lymphoma，Bcl）-2家族促凋亡、抑癌基因p53突变或缺失和抑凋亡基因表达失衡等多分子通路变化的过程［16］。Bcl-2蛋白是细胞凋亡的关键调节因子，过度表达的Bcl-2通过阻断Bax或Bak这些促进凋亡因子从而激活并赋予癌细胞抵抗各种化疗药物［17］。Halasova等［18］发现，非小细胞肺癌的细胞系被Bcl-2转染后能明显地抵抗抗癌药物所引起的凋亡。c-myc是一种原癌基因，它的主要的作用是使细胞凋亡、分化、调节DNA的合成，更为关键的是它在细胞周期G2/M期中也起到了重要的作用。细胞从G0/G1期进入S期的开关就是由c-myc基因所决定的。研究还发现，在正常肺支气管上皮c-myc蛋白呈低表达，而在肺癌组织中 c-myc蛋白呈高表达，从而证实了肺癌的发生可能与c-myc表达的上调有关［19］。Li等［20］用原位杂交法检测113例NSCLC组织中MRP mRNA的表达，采用免疫组化SP法检测c-myc蛋白的表达与NSCLC临床病理特征，进行相关性分析，结果发现在肺癌中c-myc蛋白可上调人端粒酶逆转录酶（hTERT）、MDR1、MRP，这些物质都与抗肿瘤化疗疗效相关。

1.4细胞修复系统增强

研究发现，很多抗癌药之所以能够杀伤肿瘤细胞，是因为这些药物损伤了肿瘤细胞的生物大分子（例如形成DNA交联）。所以，肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生耐药就是因为这些细胞对损伤的DNA可以进行修复和/或能够直接阻止DNA损伤的发生。MGMT是DNA修复蛋白酶中的重要成员，Bleanich等［21］在研究烷基化药物对肿瘤的杀伤过程中发现，MGMT能够从DNA上移除烷基加合物的一种DNA修复蛋白酶，而正是这种DNA修复蛋白酶在烷基化药物杀伤肿瘤细胞的过程中起到了重要的作用，进而提示了MGMT在肿瘤耐药中的作用。Pegg等［22］研究发现，肿瘤细胞对化疗药物耐药性的增加，是因为在DNA交联形成之前阻止交联而形成的，在这个过程当中MGMT能修复被烷化剂烷基化的鸟嘌呤是关键因素。

2 肺癌耐药的逆转策略

2.1化学药物逆转

目前，已经有大量的逆转剂用于临床或进入临床前研究，按其作用机制，大致可分为：①钙离子通道拮抗剂；②钙调节蛋白抑制剂；③抗心律失常药物；④抗疟药物；⑤环抱素类；⑥抗激素类；⑦蛋白激酶抑制剂；⑧表面活性剂等。目前研究最多的是以P-gp为靶点的药物。P-gp抑制剂在逆转MDR的过程中有突出的作用，原理主要有两点：一是P-gp抑制剂能够直接抑制P-gp的转运活性，从而使得化疗药物持续的集聚在肿瘤细胞内；二是通过竞争的方式阻止了化疗药物与P-gp底物结合点的结合，更好的逆转了肿瘤MDR。代表的药物还有环抱素A、维拉帕米，但在临床应用中出现了心脏毒性的不良反应，所以有必要进行更好的改良和研究［23-24］。第二代MDR逆转剂主要包括：右旋维拉帕米、右尼古地平、伐司朴达和比立考达等。其结构与第一代的结构相似，在药理活性方面更强［25］。但第二代MDR逆转剂也有其缺点，它们会抑制细胞色素P450的活性，降低其他联合化疗药物的活性，也增强了药物的毒性反应。与第二代 P-gp抑制剂相反，第三代P-gp抑制剂与P-gp的结合方式是一种非竞争性的结合，其代表药物有环丙基二苯并环庚烷类（LY335979）、苯甲酰亚胺衍生物（XR9576等），比第二代有更好的逆转耐药效果［26］。

2.2细胞因子逆转

细胞因子是一类由活化的免疫细胞或间质细胞合成、分泌的具有调节细胞生长分化成熟、调节免疫应答、参与炎症反应、促进或抑制肿瘤生长等功能的小分子多肽类活性分子［27］，主要包括干扰素（interferon，IFN）、白介素（interleukin，IL）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis，TNF）等。细胞因子不仅能直接杀伤肿瘤细胞，而且可以通过调节机体的免疫系统间接作用于肿瘤细胞［28］。近年来的研究显示，IFN-γ在肿瘤的细胞免疫中发挥着重要作用。IFN-γ能够直接或间接抑制肿瘤生长，介导免疫系统对肿瘤细胞的清除［29］。Chen等［30］探讨降低磷酸酶和张力蛋白同源缺失的10号染色体（PTEN），可以导致IFN-γ介导的细胞损伤。在与人肺腺癌A549细胞比较中，pc14pe6/AS2是人肺腺癌系中PTEN自然缺失的细胞，它可以减少诱导干扰素调节因子1的激活反应和降低CD54的表达。在A549细胞中，人为的抑制PTEN的表达可以导致细胞对IFN-γ反应迟钝，而不是影响IFN-γ受体的表达。IFN-γ引起的细胞增殖和细胞毒性抑制，在A549细胞中已被证实，但在 pc14pe6/AS2细胞和 PTEN缺失的A549细胞中并未完全证实。由活性氧（ROS）异常激活的蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）特有的表现在pc14pe6/AS2细胞和PTEN缺失的A549细胞中，pc14pe6/AS2细胞增殖中抑制ROS和SHP2，可以使细胞对IFN-γ介导的细胞增殖和细胞毒性有所反应。研究表明，PTEN的减少可以促进ROS/SHP2的信号传导，从而引起肺癌细胞对IFN-γ敏感性下降。沈诚等［31］研究发现，IL-6、IL-10、IL-13等炎症因子与肺部肿瘤的发生、发展具有相关性，可以促进恶性细胞的增殖和存活，削弱机体的获得性免疫反应，对患者的诊断、治疗及预后有重要意义。根据TNF产生来源和结构不同，它可分为TNF-α和TNF-β两类。TNF-α主要是一种由单核-巨噬细胞产生的多功能单核细胞因子，在正常情况下，具有抗肿瘤、抗感染等作用，对机体有利，在病理情况下，不仅能有选择性地杀伤某些肿瘤细胞，而且还参与机体的炎症、发热和休克等反应［32］。

2.3免疫治疗逆转

免疫治疗作为手术、放化疗之后的又一重要手段，它可以在细胞层面杀伤处于增殖及非增殖期的肿瘤细胞。细胞治疗主要包括DC、CIK、DC-CIK、NKT、γδT细胞等疗法［33］。其中，CIK细胞对耐药细胞株的杀伤效果最好。任玮等［34］在研究耐药A549与A549细胞时发现，耐药A549细胞更容易被CIK细胞所杀灭，而且其杀伤效率与效靶比是成正比的，但在相同效靶比时的杀伤率没有明显的差异性。该研究结果更好的证明了免疫治疗可以有效地配合化疗来治疗产生耐药的肿瘤细胞，并为临床使用CIK细胞治疗耐药肿瘤患者提供了有效的依据。CIK细胞治疗不仅可以很好的配合化疗，同样化疗药物也能促进CIK细胞在肿瘤细胞中的分布。Shi等［35］在研究小鼠非小细胞肺癌异种移植瘤模型中发现，CIK细胞联合紫杉醇共同应用于该模型中，两者联合应用的疗效要明显优于单独应用紫杉醇或单独应用CIK细胞治疗。进一步的研究中发现，在有氧环境中CIK细胞的分布更多更广，而紫杉醇可以改善肿瘤组织的缺氧微环境，从而为增加CIK细胞的分布提供了更好的基础。国内外众多研究发现，CIK细胞治疗与化疗药物的联合应用能够有效的抑制肿瘤细胞活性，二者的联合应用不仅没有竞争抑制作用，还起到了相辅相成的协同作用。Niu等［36］将一线化疗失败的40例恶性肿瘤患者（包括15例肺癌患者）随机分为两组后分别予以二线化疗和联合二线化疗与CIK细胞治疗，其无进展生存时间分别为2.03个月和3.45个月（P=0.031）。这些研究结果表明免疫治疗可能作为一种新的治疗方案为肺癌患者带来更好的预后。

2.4中药逆转

中药的多种成分均具有逆转肺癌MDR的作用。汉防己甲素的抗肿瘤作用已被广泛研究。汉防己甲素对抗癌细胞有多种生物活性作用，包括对细胞增殖、血管生成、迁移和侵袭的抑制作用，细胞凋亡和自噬的诱导作用，逆转肿瘤多药耐药（MDR）和放射增敏作用。Sun等［37］研究探讨新型汉防己甲素衍生物W6对P-gp介导的多药耐药的逆转作用。用流式细胞仪测定阿霉素和P-gp的底物在细胞内的积累，发现在P-gp过表达的KBv200细胞中，W6呈剂量依赖性增加细胞内P-gp底物阿霉素（DOX），结果通过抑制P-gp的表达，W6能够有效的逆转P-gp介导的多药耐药转运功能。20（R）-人参皂苷Rg3（以下简称Rg3）能够与抗肿瘤药物竞争性结合P-gp，抑制P-gp与底物类抗癌药物的结合，减少药物的外排，从而够能逆转肿瘤多药耐药；Rg3能抑制上皮间质转化，能通过下调细胞介导的表皮生长因子受体失活，阻断MAPK和NF-κB信号通路来抑制肺癌的直接侵袭［38］；Rg3能够抑制TGF-β1诱导所导致的细胞迁移、侵袭和肺腺癌细胞的抗失巢凋亡。此外，Rg3不仅可明显抑制TGF-β1调控的基质金属蛋白酶，还能明显抑制Smad2的激活和p38丝裂原蛋白激酶的活化［39］。Liu等［40］研究报道，把C57L/6小鼠种植上Lewis肺癌，随机分为对照、人参皂苷Rg3、吉西他滨联合组，记录小鼠的生存质量，肿瘤体积、坏死率及抑制率。在人参皂苷Rg3组和联合用药组小鼠的生存质量均优于对照组和吉西他滨。Rg3和吉西他滨联合治疗不仅对肿瘤的生长有抑制作用，也明显促进了肿瘤的坏死。唐晓勇等［41］对肺癌A549/DDP细胞进行体外培养，取对数生长期的细胞分为4组，即空白对照组、顺铂组，川芎嗪组（DDP川芎嗪）、贝母（贝母的DDP组），药物作用48小时后，通过RT-PCR检测切除修复互补交叉基因1（ERCC1）mRNA的表达，用细胞免疫荧光检测LRP表达，探讨浙贝母碱影响 ERCC1 mRNA以及对耐顺铂人肺腺癌细胞（A549/DDP）化疗敏感性的影响。结果显示，在DDP组和空白对照组之间ERCC1 mRNA和蛋白表达水平差异无统计学意义（P＞0.05）；与顺铂组相比，在川芎嗪组和浙贝母碱组的ERCC1 mRNA和LRP的表达水平都明显降低（P＜0.05）；浙贝母碱组与川芎嗪组相对比，ERCC1 mRNA和LRP的表达水平都明显减低。结果证明，浙贝母碱能逆转多药耐药A549/DDP细胞株。

3 问题与展望

尽管目前越来越多的分子靶向药物、新型化疗药物以及中西医结合治疗等应用于肺癌，但是，对于肺癌患者生存期却并无明显的改变，其临床意义有待进一步的观察。化疗MDR是影响肺癌患者治疗的棘手问题，因此了解MDR产生机制以及如何逆转耐药变得极为关键。在逆转耐药方面中医治疗有许多优点，既能起到逆转耐药的作用，又有药物毒副作用小的优点，在临床使用广泛。目前研究热点更多的集中于分子生物学应用，利用基因芯片及组织芯片，测定p53突变位点，染色体3P的丢失以及K-ras基因的表达等等，寻求为肺癌的治疗提供更加新型的解决方法。

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（张增武编辑）

Recent AdvancesinMulti-drug Resistance Mechanismin Lung Cancer and Its Reversal

LIU Chao，DENG Zhi-yong
（Department of Nuclear Medicine，Yunnan Provincial Tumor Hospital，Kunming 650118，China）

Lung cancer is one of malignant tumors that affects survival of people seriously and its mortality rate stays at the highest of global malignant tumors.At the moment，it mainly adopts comprehensive treatment program with focus on chemotherapy.But the failure rate of clinical treatment is extremely high. The main reason is that lung cancer cells produces multi-drug resistance（MDR）to chemotherapy drugs. Therefore，reversing multi-drug resistance has become the key point in lung cancer treatment.This paper summarizes the development of multi-drug resistance in lung cancer and the research development of its reversal strategy.

Lung Cancer； Multi-drug resistance； Reversal strategy

10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2016.09.032

2016-05-10；

2016-06-20

云南省科技厅应用基础研究（2013FB170）

刘超（1984-）男，云南曲靖人，硕士，主治医师。研究方向，医学影像与核医学。E-mail：18939679@qq.com

邓智勇。Tel：650118；E-mail：13888158986@163.com