贝伐单抗联合培美曲塞/顺铂治疗NSCLC恶性胸腔积液的疗效

刘华平，龚传明，屈 磊，李 翔，胡海涛，张玉龙

贝伐单抗联合培美曲塞/顺铂治疗NSCLC恶性胸腔积液的疗效

刘华平，龚传明，屈 磊，李 翔，胡海涛，张玉龙

目的探索贝伐单抗（BEV）联合培美曲塞、顺铂治疗非小细胞肺癌（NSCLC）合并恶性胸腔积液（MPE）的疗效和安全性。方法选择我院收治的84例NSCLC合并MPE患者，随机分入对照组（n=42）和观察组（n=42），3 w为1个治疗周期，所有患者均完成4个周期的治疗。对照组于每周期第1 d、3 d胸腔内注射顺铂75 mg/m2，每周期第1 d静脉滴注培美曲塞500 mg/m2；观察组在对照组治疗方案的基础上，于每周期第1 d胸腔内注射BEV 5 mg/kg。比较两组在治疗有效率、血管内皮生长因子（VEGF）水平、患者生活质量及不良反应等方面的差异。结果观察组有效率显著高于对照组（83.33%vs.64.29%，P＜0.05），且两组在3～4级不良反应发生率比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗的各个周期（1～4周期），观察组VEGF表达水平比对照组降幅更为显著（P＜0.05）。治疗4个周期后，观察组的情绪和认知得分高于对照组（P＜0.05），且疼痛、呼吸困难、疲劳和食欲下降等的得分低于对照组（P＜0.05）。结论在NSCLC恶性胸腔积液的治疗中，采用培美曲塞/顺铂化疗加用BEV的方案，患者VEGF表达水平降幅明显，生活质量较好，疗效安全可靠。

贝伐单抗；培美曲塞；顺铂；非小细胞肺癌；恶性胸腔积液；疗效

恶性胸腔积液（MPE）是肺癌晚期常见的并发症之一，非小细胞肺癌（NSCLC）合并MPE患者中位生存期仅为7～10个月。临床上一般采用胸腔内注射铂类联合培美曲塞等细胞毒性药物治疗。虽然该方法疗效较为确切，不良反应也轻于全身化疗，但只能穿透肿瘤几毫米[1]，疗效难有继续提升的空间，亟需探索新的治疗方法。研究发现[2]，血管内皮生长因子（VEGF）是恶性胸腔积液形成的重要介质，重组人源化VEGF抗体贝伐单抗 （BEV）可有效抑制MPE。本研究在培美曲塞/顺铂化疗的基础上，加用BEV治疗NSCLC合并MPE，取得了较好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料 选择我院2011年1月～2014年6月收治的84例NSCLC合并MPE患者为研究对象，纳入标准：卡氏评分＞60分，预计可存活时间＞3个月，血常规和肝肾功能检查均正常，并排除3个月内接受过放化疗治疗者及既往或当前伴发其他恶性肿瘤者。研究方案征得患者及家属知情同意，签署知情同意书并获医院伦理委员会批准。根据患者入院次序编号，采用计算机编程计数将患者完全随机地分入对照组和观察组，每组42例，两组在性别、年龄和癌症分型等方面比较无统计学差异（P＞0.05，表1）。

1.2 治疗方法 所有患者均采用B超定位胸腔积液，然后行胸腔穿刺以置入中心静脉导管，在2～3 d内间断负压引流至积液引流完毕。3 w为1个周期，所有患者均完成4个周期的治疗。对照组于每周期第1 d、3 d胸腔内注射顺铂（南京制药厂有限公司，国药准字H20030675）75 mg/m2，每周期第1 d静脉滴注培美曲塞（南京制药厂有限公司，国药准字H20080177）500 mg/m2。观察组在此基础上，于每周期第1 d胸腔内注射BEV（罗氏制药公司，注册证号S20120068）5 mg/kg。

1.3 VEGF检测 分别在治疗前1 d及每周期治疗后第1 d，取当日胸腔引流积液，3000 r/min离心15 min后取上清液，采用伯乐 680型酶标仪（美国Bio-Rad公司）检测VEGF表达水平，试剂由R&D Systems公司提供。

1.4 疗效及安全性评价 治疗4个周期后，根据WHO组织 《实体瘤客观疗效评价标准》（RECIST 1.1）评定疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。其中，积液完全消失，症状完全缓解并持续＞4 w，为CR；积液减少＞50%，症状明显缓解并持续4 w以上，为PR；积液减少＜50%，且无增加趋势，症状部分缓解，为SD；积液无减少或增加，需要继续抽液，为PD[3]。CR率与PR率之合计为有效率。治疗4个周期完成后，采用欧洲癌症研究治疗组织（EORTC）的癌症患者生活质量测定量表EORTC QLQ-30评价患者的生活质量情况。治疗过程中，注意观察患者有无不良反应，不良反应按美国国家癌症研究院(NCI)的常见毒性标准3.0版分为0～4级。

1.5 统计学方法 应用SAS 9.0软件分析研究数据。计量资料以±s表示，组间年龄的比较采用成组t检验，治疗前后VEGF、生活质量得分等方面的比较采用重复测量设计方差分析；两组间性别比、癌症分型、总有效率的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 两组年龄、性别、癌症分型比较（n=42）

2 结果

2.1 两组疗效比较 观察组总有效率为83.33%，显著高于对照组的64.29%（P＜0.05，表2）。

2.2 两组胸腔积液VEGF比较 治疗前，两组VEGF水平无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组VEGF水平均逐渐降低（P＜0.05）；而在治疗的4个周期（1～4）中，观察组VEGF水平均显著低于对照组同期水平（P＜0.05），见表3。

2.3 两组生活质量比较 对照组在情绪、认知方面的得分显著低于观察组（P＜0.05），在疼痛、呼吸困难、疲劳和食欲下降等方面的得分显著高于观察组（P＜0.05），见表4。

表2 两组疗效比较［n（%）］

表3 两组各时间点胸腔积液VEGF比较(pg/mL， n=42）

表4 两组生活质量评分比较（n=42）

2.4 两组安全性比较 患者不良反应多为1～2级，对症处理后均能继续接受治疗。3～4级不良反应方面，对照组有3例中性粒细胞减少和2例恶心/呕吐，观察组有5例中性粒细胞减少和2例恶心/呕吐，两组3～4级不良反应发生率分别为11.90%和16.67%，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

MPE严重影响到患者的预后和生活质量，采用胸腔注射化疗药物治疗MPE，其杀伤肿瘤细胞的功效和肿瘤局部的药物浓度均明显高于全身化疗，且不良反应也比全身化疗轻[4]，现已成为临床治疗MPE的常用方法。

MPE的形成机制包括：血管通透性增加，淋巴、血管回流受阻，肺栓塞所致胸腔积液，低蛋白血症所致漏出性胸腔积液，VEGF分泌增加等，尤其是VEGF在肿瘤生长、MPE形成中的作用，现已逐渐得到验证。VEGF是目前已知调节肿瘤血管生成最有效的正向调控因子，且对血管通透性的作用比组胺强5000倍以上，是MPE形成的关键。Waqstaff等[5]研究发现，VEGF在许多NSCLC都表达较高，在MPE的形成中发挥强烈的诱导作用。

BEV可抑制内源性VEGF与VEGF受体结合，降低VEGF表达水平，阻断其增加微血管通透性、促进肿瘤血管生成的生物学作用。还可降低组织间隙压，增加化疗药物到达肿瘤细胞的浓度，促进肿瘤血管的正常化，有效抑制胸腔积液形成。本研究结果显示，观察组有效率显著高于对照组，提示BEV联用培美曲塞/顺铂，可更好地控制MPE。本研究发现，随着治疗周期的增加，两组VEGF表达均比其自身治疗前有显著下降，但观察组降幅更为明显，与Ozdemir等[6]结论一致。在患者生活质量方面，本研究发现，治疗后观察组在情绪、认知方面的得分显著高于对照组，而在疼痛、呼吸困难、疲劳和食欲下降等方面的得分则显著低于对照组，提示加用BEV可更有效地提高患者的生活质量，与陈雷等[7]研究一致。两组不良反应对症处理后均可得到有效控制，加用BEV并未明显增加不良反应的发生率，说明观察组治疗方案安全可靠。

因此，在培美曲塞/顺铂化疗的基础上，加用BEV治疗NSCLC并发MPE，可显著改善治疗效果，降低VEGF表达水平，提高患者生活质量，且未明显增加不良反应，值得在临床推广应用。当然，本研究样本量尚不十分充足，对患者远期生存质量尚未进行跟踪观察，这还有待多中心临床试验进行长期的随访研究论证。

[1] Kitamura K,Kubota K,Ando M,et al.Bevacizumab plus chemotherapy for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer with malignant pleural effusion[J].Cancer Chemotherapy and Pharmacology,2013,71(2):457-461.

[2] Bradshaw M,Mansfield A,Peikert T.The role of vascular endothelial growth factor in the pathogenesis,diagnosis and treatment of malignant pleural effusion [J].Current Oncology Reports,2013,15(3):207-216.

[3] 曲博,姜威,周志明.贝伐单抗联合顺铂治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的临床研究 [J].中国医科大学学报,2015,44(7):648-652.

[4] Huang XE,Wei GL,Huo JG,et al.Intrapleural or intraperitoneal lobaplatin for treatment of patients with malignant pleural effusion or ascites[J].Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 2013,14(4):2611-2614.

[5] Wagstaff AJ,Keam SJ,McCormack PL.Bevacizumab plus Platinum-based chemotherapy[J].BioDrugs,2009,23(3):187-196.

[6] Ozdemir O,Altintas O,Altintas L,et al.Comparison of the effects of subconjunctival and topical anti-VEGF therapy (bevacizumab)on experimental corneal neovascularization[J]. Arquivos Brasileiros De Oftalmologia,2014,77(4):209-213.

[7] 陈雷,夏书月.贝伐单抗联合顺铂治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的效果和安全性 [J].上海交通大学学报医学版,2015,35(8): 1194-1198.

Efficacy of bevacizumab combined with pemetrexed/cisplatin on treatment of NSCLC patients with MPE

Liu Huaping,Gong Chuanming,Qu Lei,Li Xiang,Hu Haitao,Zhang Yulong Respiratory Department of Internal Medicine,Hospital 161 of PLA,Wuhan,Hubei,430012,China

Objective To explore the efficacy and safety of bevacizumab (BEV)combined with pemetrexed/cisplatin on treatment of nonsmall-cell lung cancer(NSCLC)patients with malignant pleural effusion(MPE).MethodsA total of 84 patients with NSCLC complicated with MPE admitted to our hospital were selected and random ly divided into the control group and the observation group(n=42,respectively).All patients were treated for four cycles,with three weeks as one treatment cycle.The control group was treated with 75 mg/m2 cis-platinum complexes by intrathoracic injection on the first day and the third day of each cycle and intravenous drip of 500 mg/m2pemetrexed on the first day of each cycle;the observation group was further treated with BEV 5 mg/kg by intrathoracic injection on the first day of each cycle.The differences in efficiency,VEGF level,life quality of patients and adverse reactions were compared between the two groups.ResultsThe effective rate in the observation group was significantly higher than that in control group(83.33%VS 64.29%,P＜0.05),and there was no significant difference in the incidence of gradeⅡ orⅣadverse reactions between the two groups(P＞0.05).In each treatment cycle(1-4),the VEGF expression level in the observation group decreased more significantly than that in the control group(P＜0.05).After four treatment cycles,the emotional and cognitive scores in the observation group were higher than those in the control group(P＜0.05),while the pain,dyspnea,fatigue and loss of appetite scores in the observation group were lower than those in the control group(P＜0.05).ConclusionThe therapy of BEV combined with pemetrexed/cisplatin in the treatment of NSCLC complicated with MPE can greatly lower the expression level of VEGF,improve the life quality of patients and has reliable efficacy.

BEV;pemetrexed;cisplatin;NSCLC;MPE;efficacy

R 734.2

A

1004-0188（2016）12-1448-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.12.029

2016-04-24）

430012武汉，解放军161医院呼吸内科