子宫内膜异位症恶变的临床研究进展

王倩男 李沛霖 王建玲 李洁

●综 述

子宫内膜异位症恶变的临床研究进展

王倩男 李沛霖 王建玲 李洁

子宫内膜异位症（EMs）是育龄期妇女的常见病，由具有生长功能的异位子宫内膜所致，发病率可达10%～15%，异位内膜可侵犯全身任何部位，大多为良性，但也会出现恶性病变，其恶变率较低，临床容易误诊。本文从EMs恶变的发病率、发病原因、发病机制和临床特征等几个方面对其作一综述。

子宫内膜异位症 恶变 临床研究

子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）好发于育龄期，是指子宫内膜组织（腺体和间质）出现在子宫体以外的部位，简称内异症。EMs是良性病变，但其与恶性肿瘤相似，具有侵袭、转移、复发的生物学特点，而国内外也有关于EMs恶变的报道，并呈日渐增多的趋势。EMs恶变的诊断标准最早在1925年由Sampson提出：（1）癌组织与异位内膜并存于同一病变；（2）癌组织与异位内膜两者间具有组织学的相关性；（3）排除其他原发肿瘤的存在。在1953年，Scott又增加了第4条显微镜下可见异位子宫内膜向恶性移行的组织学依据。虽然在临床实践中，第4条很难做到，但是国内外医学工作者还是公认这4条为EMs恶变的诊断标准。目前，EMs恶变的报道越来越多，成为国内外关注的焦点，现就近几年国内外关于EMs恶变研究的文献作一综述。

1 EMs恶变的发病年龄及发病率

1.1 EMs恶变的发病年龄 EMs恶变多发生于围绝经期。李慧[1]回顾性分析了2 253例卵巢EMs患者（其中恶变12例），结果发现卵巢EMs恶变的患者平均年龄为46.6岁，中位年龄为48岁。孙莉等[2]研究的23例卵巢EMs恶变患者发病年龄为31～79岁，中位年龄52岁。Kadan等[3]的研究中EMs恶变组的平均年龄为53.6岁。

1.2 EMs恶变的发病率 EMs恶变的确切发病率尚不清楚，国内外文献报道EMs恶变的发病率为0.26%～ 2.5%[4-5]，但因缺乏大规模流行病学调查，临床医师对EMs恶变认识不足等，EMs恶变的实际发病率应高于报道值。

2 EMs恶变的发病原因及发病机制

2.1 癌基因与抑癌基因

2.1.1 B淋巴细胞瘤-2基因（bcl-2） 慕小燕[6]用免疫组织化学法检测56例卵巢EMs患者bcl-2蛋白的表达情况，分为EMs组20例，子宫内膜不典型增生组（不典型增生组）16例，EMs癌变组（癌变组）20例。结果癌变组和不典型增生组bcl-2蛋白表达阳性率明显高于EMs组，癌变组bcl-2蛋白表达阳性率略低于不典型增生组，提示bcl-2蛋白表达可能是EMs恶变的早期指标，即在卵巢异位子宫内膜不典型增生向恶性转化过程中起作用。

2.1.2 BAF250α Samartzis等[7]研究发现BAF250α的表达率在子宫内膜癌中低于正常的子宫内膜，BAF250α为肿瘤抑制基因蛋白，它的表达缺失在某些子宫腺肌瘤中提示有恶变的可能，但其可靠性还需进一步研究证实。

2.1.3 PTEN和p16 叶霞等[8]选取卵巢EMs恶变患者26例、卵巢EMs不典型增生患者15例、卵巢EMs患者25例，用免疫组织化学S-P法检测3组患者PTEN、p16蛋白表达情况。结果恶变组、不典型增生组及EMs组，PTEN蛋白的阳性表达率分别是34.61%（9/26）、73.33%（11/15）和40.00%（10/25），恶变组及EMs组的表达明显低于不典型增生组，表明PTEN基因的失活可能与EMs的发生及癌变有密切关系，PTEN是抑癌基因之一，它的低表达可促进细胞增生[9]；3组的p16蛋白阳性表达率分别是34.62%（9/26）、53.33%（8/15）和76.00%（19/25），恶变组的表达低于EMs组及不典型增生组，提示p16蛋白的表达缺失可能与EMs的癌变有关系。蒋苹等[10]与Ma等[11]的研究也证实了这一观点。

2.1.4 p53 抑癌基因p53蛋白可阻止细胞进入自主分裂程序，若其突变反而会促进细胞的恶性转化。王丽宏等[12]检测27例卵巢EMs患者（内异症组）、15例卵巢EMs腺上皮不典型增生患者（不典型增生组）、25例卵巢EMs恶性变患者（恶变组）中p53蛋白的表达，发现p53蛋白在恶变组的阳性表达率高于内异症组和不典型增生组。Ma等[11]的研究也得出这一结论，提示p53基因突变、功能丧失可能参与了卵巢EMs的恶变过程。

2.2 雌激素及雌孕激素受体

2.2.1 高水平雌激素 姜晓凤等[13]选取了45例EMs相关卵巢癌为研究组，另选了88例卵巢浆液性腺癌为对照组，结果发现研究组中同时合并有子宫内膜样癌者8例，对照组则是0例；并发现研究组中同时合并乳腺癌的有4例。子宫内膜癌与乳腺癌均为与雌激素水平密切相关的恶性肿瘤，说明EMs恶变可能与体内雌激素水平升高有关。

2.2.2 雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR） 庞淑洁等[14]检测82例EMs、EMs伴反应性增生、非典型子宫内膜异位症（AEMs）与子宫内膜异位相关卵巢癌（EAOC）的ER、PR蛋白的表达，结果表明在EMs中ER与PR高表达；在EMs伴反应性增生与AEMs中ER高表达，PR表达明显下降；在EAOC中ER、PR表达均显著降低。ER、PR的表达在EMs系列病变中呈逐步下降的趋势，说明激素受体的减弱或消失可能参与了EMs的恶变。此外，PR表达显著下降早于ER，提示PR表达的改变可能是相对早期的事件。Lin等[15]研究发现在恶变的内异组织向透明细胞癌转变的过程中，ER-β的表达逐渐减少，也证实了这一观点。

2.3 其他基因

2.3.1 类固醇受体RNA激活蛋白（SRAP） Lin等[15]研究发现SRAP的属性调节在某些类型的肿瘤细胞中可见，说明其在肿瘤的发展过程中起着至关重要的作用。在恶变的内异组织向透明细胞癌转变的过程中，SRAP的表达在逐渐增加，可见SRAP的表达增强是EMs恶变的一个标志。

2.3.2 转录因子RUNX3 Guo等[16]选取30例恶性卵巢子宫内膜异位囊肿组织和30例相对应的在位内膜组织组成EAOC组，19例良性卵巢子宫内膜异位囊肿组织和22例相对应的在位内膜组织组成EM组，22例正常在位子宫内膜组织组成对照组。结果发现RUNX3甲基化和RUNX3蛋白质表达的阴性率在EAOC组的恶性卵巢子宫内膜异位囊肿显著高于EM组中的良性卵巢子宫内膜异位囊肿，RUNX3甲基化和RUNX3蛋白质表达的阴性率在EAOC组的在位子宫内膜显著高于EM组和对照组。研究表明启动子甲基化导致RUNX3基因失活，从而导致卵巢EMs恶变，在位子宫内膜蛋白阴性表达及不规则RUNX3甲基化可作为癌变的诊断标志。

2.3.3 错配修复基因hMLH1 hMLH1参与DNA的错配识别和修复过程。张颖等[17]用免疫组织化学染色法检测32例卵巢EMs癌变患者（癌变组）、17例卵巢子宫内膜异位腺上皮不典型增生患者（不典型增生组）和30例卵巢EMs患者（异位症组）手术切除病灶中hMLH1蛋白的表达。结果hMLH1蛋白的阳性表达率在异位症组、不典型增生组和癌变组呈递减趋势，而且异位症组、不典型增生组与癌变组比较差异有统计学意义。研究表明在卵巢EMs癌变和不典型增生异位症中hMLH1基因已不能发挥正常的DNA修复作用。

2.3.4 生长激素（GH）和表皮生长因子受体（EGFR）王成鑫等[18]收集了经病理证实的EMs 159例，其中子宫腺肌病97例，外在性EMs 51例，混合性EMs 6例，恶变5例。所有病例分别做HE染色及免疫组织化学S-P法检查，结果GH在在位内膜中阳性率为87.18%，在异位内膜中阳性率为85.38%，在异位恶变中阳性率为80.00%；EGFR在在位内膜中阳性率为54.70%，在异位内膜中阳性率为89.23%，在异位恶变中阳性率为80.00%，证明两者参与了EMs的发生、发展及恶变过程。

2.3.5 细胞凋亡抑制基因Survivin 蒋苹等[10]检测正常子宫内膜20例、卵巢子宫内膜异位囊肿20例、EMs相关卵巢癌17例中Survivin蛋白的表达，其在上述3种组织中的阳性表达率呈上升趋势，反映Survivin蛋白的高表达可能参与了EMs恶变的过程。

2.3.6 miR-191 Dong等[19]选取了12例正常子宫者、12例子宫内膜癌患者及12例卵巢EMs恶变患者的内膜组织和血清样本，检测miR-191的表达，发现在子宫内膜癌和卵巢EMs恶变患者中miR-191呈高表达，表明miR-191的表达增强可以反映EMs的恶变。Tian等[20]的研究同样得出这一结论。

2.3.7 PIK3CA与ARID1A Er等[21]和Anglesio等[22]均在EMs相关的卵巢癌中发现了突变的PIK3CA与ARID1A基因，两者突变可以减少细胞的凋亡，从而参与EMs恶变的过程。

2.4 环境因素 环境因素主要表现在二噁英的污染。二噁英免疫毒性的发挥是芳香族化合物受体（AhR）依赖性的，沈杨等[23]的研究发现AhR蛋白在染毒组小鼠EMs病灶中表达增强，二噁英可诱导子宫内膜基质细胞上的AhR大量表达并与之结合，干扰子宫内膜腺上皮细胞和基质细胞的相互作用，影响子宫内膜的功能。刘娟等[24]的实验结果表明二噁英染毒组的小鼠异位病灶中IL-1β mRNA的表达水平明显高于对照组，且随染毒时间的延长和染毒剂量的增加，其表达相应增加。由此可以推测，二噁英是通过增加IL-1β的表达来激活免疫炎症反应，从而刺激小鼠异位病灶的存活并促其生长。这些都可能是二噁英促使EMs恶变的机制，但因为二噁英是毒性物质，实验研究大部分为动物建模，其作用机制是否与人相同还有待于进一步研究确定。

3 EMs恶变的临床特征

3.1 EMs恶变的临床表现

3.1.1 盆腔包块迅速增大 EMs恶变的患者大部分以盆腔包块作为主诉就诊[25-26]，并且通常肿物会在2个月内迅速增大[1-2]。李慧[1]分析了12例卵巢EMs囊肿恶变的患者，发现包块的性质有囊性、实性及混合性3种，并以囊性所占比例最多，包块位于左侧者占66.6%，位于右侧者占16.7%，双侧均有者占16.7%。孙莉等[2]分析了23例卵巢EMs瘤变患者（其中2例为良性肿瘤），囊肿发生在右侧13例，左侧7例，双侧3例，可见盆腔包块的发生部位与EMs恶变的发生率并没有直接的因果关系，不能因为包块的位置而判定恶变的可能性大小。

3.1.2 下腹不适 主要表现为下腹胀痛、坠痛以及痛经，若子宫内膜异位到肠道内还会伴有腹泻及便血症状[27]。痛经尤其是进行性加重的痛经是EMs患者的常见症状，但此症状在EMs恶变的患者中表现并不典型。李慧[1]的临床研究发现12例恶变的卵巢EMs囊肿患者中，明显痛经者和无明显痛经者各占50%。王琪[28]收集了7例子宫腺肌病合并子宫内膜癌患者的信息，其中有痛经表现者2例（1例痛经明显，1例疼痛可忍受），其余5例均无痛经表现。孙莉等[2]研究的23例卵巢EMs瘤变患者中也只有9例有下腹不适的症状。所以，痛经不能作为诊断EMs恶变的标准，无痛经表现或下腹不适者也有恶变的可能，应综合其他临床症状考虑。

3.1.3 阴道流血或排液 临床表现为月经量增多、阴道不规则出血或排液，但此症状也不典型。张洁等[27]分析了20例EMs恶变的患者，出现阴道不规则流血的有4例（20%）。王琪[28]研究的7例子宫腺肌病合并子宫内膜癌患者中，3例出现经量增多，4例出现阴道不规则流血或排液（2例为绝经后）。孙莉等[2]报道的23例卵巢EMs瘤变患者中有3例不规则阴道流血或月经失调。武艳霞等[29]报道的3例子宫腺肌病恶变患者均出现了阴道不规则流血或经量增加，其中2例为绝经后患者。王力夫等[30]报道的8例子宫腺肌病恶变患者中也有一半出现阴道不规则出血或排液。李慧[1]报道的12例卵巢EMs囊肿恶变患者无阴道流血的表现。在日常医疗工作中，遇到经量增多或阴道不规则出血，特别是绝经后出血的患者，一定要提高警惕，仔细询问病史，排除EMs恶变的可能。

3.1.4 血清CA125升高 部分EMs恶变的患者可出现血清CA125升高。王琪[28]报道的7例子宫腺肌病合并子宫内膜癌患者中，CA125升高者3例。武艳霞等[29]报道的3例子宫腺肌病恶变患者中1例CA125升高。李珍玲等[31]报道的2例EMs合并子宫内膜样肿瘤患者血清CA125值均在正常范围。李慧[1]报道的12例卵巢EMs囊肿恶变患者中，CA125在正常范围的占66.7%。Kadan等[3]将138例EMs患者分为恶变组及EMs组，结果发现CA125水平在两组中的比较差异无统计学意义。怀疑有EMs恶变的患者若检查血清CA125值在正常范围也不能排除恶变的可能，应密切观察或结合其他临床表现综合分析，以免造成误诊。

3.2 EMs恶变的病程 Gadducci等[4]从形态学发现正常EMs囊肿发展为不典型EMs，再发展为浸润性癌是一个连续的过程，而这个过程通常在10年之内完成[32]。

3.3 EMs恶变的肿瘤病理类型 EMs恶变的类型以透明细胞癌和子宫内膜样癌最为常见[33]，此外还会出现浆液性乳头状囊腺癌[1]、黏液性囊腺瘤、癌肉瘤和子宫内膜间质肉瘤[2]。

4 小结

EMs的恶变因其临床症状的不典型而不易察觉，又因其发生率较低而缺乏大规模临床病例的分析研究，导致EMs恶变的原因和机制尚不明确，目前研究证实EMs恶变的发生与基因表达异常、环境污染等因素有关。医生在临床工作中要时刻提高警惕，筛查易发生恶变的高危人群，并选择合适的方式及时进行医疗干预，遇到疑似患者要详细询问病史，判断是否有EMs恶变的高危因素，必要时定期随访，密切观察病情发展，以免误诊而耽误治疗的最佳时机。

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2016-12-04）

（本文编辑：陈丽）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.7.2016-2034

国家自然科学基金资助项目（81072837）

300193 天津中医药大学研究生院（王倩男）；天津中医药大学第二附属医院妇科（李沛霖、王建玲、李洁）

李沛霖，E-mail：peilin@wo.cn