静脉溶栓联合PCI在STEMI救治中的探索历程及展望

张维，武利军

· 综述 ·

静脉溶栓联合PCI在STEMI救治中的探索历程及展望

张维1，武利军2

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是由于冠状动脉血供急剧减少或中断继而心肌严重缺血的一组综合征。其治疗核心是尽可能短的时间内开通梗死相关血管（IRA）、最大程度地挽救受损心肌[1,2]。目前主要的治疗手段包括静脉溶栓、经皮冠状动脉介入术（PCI）、急诊冠状动脉搭桥术（CABG）等，其中直接PCI被公认为当前最佳的再灌注策略[3]。然而在我国受人口分布、认知能力、医疗资源分布等多因素限制，能够达到最佳再灌注效果的直接PCI实施率低，而溶栓治疗也有自身不足如开通率相对低，出血风险高，高龄老人受限等。因此，寻找更加有效的再灌注治疗方法具有十分重要的现实意义。静脉溶栓联合PCI的方案随之被提出并探索、实践于临床中，寄予期望实现早期、高效、安全的再灌注治疗。本文就静脉溶栓联合PCI在救治STEMEI患者的可行性及安全性作一综述。

1 球囊时代，溶栓与PCI的联手

在球囊扩张时代就有学者开始进行溶栓治疗与PCI结合的探索性研究。TAMI研究[4]将纳入的发病时间在（2.95± 1.1）h的386例STEMI患者首先进行静脉溶栓治疗，溶栓后90 min进行冠状动脉造影检查，将溶栓成功但梗塞血管伴有严重狭窄适合冠状动脉血管成形术（PTCA）的随机分为立即PTCA组与延迟7～10 d择期PTCA组，对比发现两组的血管再闭塞发生率相似，且两组在改善左室功能、心肌梗死区室壁运动无显著性差异。随后的SIMOONS研究[5]原计划纳入400例急性心肌梗死患者，但在对已纳入的367例进行分析后提前结束。设定对首发症状5 h内患者首先使用阿替普酶溶栓治疗，再随机分为立即PTCA组（分组后6～165 min内实施介入治疗）与非侵入组。对比发现即刻PTCA组在缺血复发率（17% vs. 3%，P＜0.05）、14 d内死亡率（7% vs. 3%，P＜0.05）均高于非侵入组，且增加出血并发症的风险。TIMI Ⅱa研究[6]对发病4 h内的STEMI患者使用阿替普酶溶栓后随机分成立即PTCA组（溶栓开始2 h内）、延迟PTCA组（18～48 h后）、保守治疗组（复发缺血事件或出院前运动试验阳性时行PTCA），三组的主要终点事件出院前左室射血分数无明显差异，安全性方面，立即PTCA组在出血风险、输血1单位以上的机率及交叉至冠状动脉搭桥术的机率均明显增加。上述研究溶栓后立即PTCA组在疗效性及安全性均未达到预期目标，甚至劣于单纯溶栓与延迟PTCA组。探究其原因时发现，早期溶栓治疗纤溶药物剂量大，持续时间过长，使溶栓后过早的行PTCA显著增加出血风险，同时纤溶药物也没有充分发挥作用。球囊扩张后易引起内膜损伤、内膜下出血[7]，加之同时期抗血小板药物种类有限，激活血小板聚集导致血管再次闭塞。

2 在支架时代，易化PCI应运而生

支架的出现有效解决斑块破裂、内膜损伤、内膜下出血所致的血管再梗塞。伴随溶栓药物及方法的改进，双抗血小板策略的规范化及新型抗血小板药物的广泛运用，有学者提出将溶栓药物剂量减半，降低出血风险，随之易化PCI应运而生。BRAVE研究[8]将纳入的253例STEMI患者随机分为半剂量瑞替普酶联合阿昔单抗立即PCI组与单用阿昔单抗立即PCI组，两组实施冠状动脉造影术的中位数时间125 min vs. 120 min，P=0.43。两组以左室梗死面积为主要终点事件、以6个月内的死亡、再发闭塞、卒中的发生率为次要终点事件均无显著差异，然而出血并发症在瑞替普酶立即PCI组显著增高。大样本量的ASSENT-4研究[9]原计划纳入4000例发病6 h内但预计进行直接PCI需延迟1～3 h的STEMI患者，随机分组为易化PCI组（弹丸替奈普酶）和标准PCI组，两组随机分组至球囊扩张的中位数时间相似，在对已纳入的1629例分析时发现易化PCI组在院内死亡率、复发缺血症状（再梗死、靶血管血运重建）发生率明显高于标准PCI组，以致实验提前终止。FINESSE研究[10]将纳入的2452例STEMI患者随机分为阿昔单抗联合半剂量阿替普酶易化PCI组，阿昔单抗易化PCI组，直接PCI组。结果发现阿昔单抗联合阿替普酶易化PCI组在主要终点事件（90 d死亡率）并没有带来显著改善，而且与直接PCI组相比显著增加了出血风险。上述研究发现易化PCI对比直接PCI并没有带来额外获益，甚至降低安全性。ASSENT-4研究在再灌注治疗期间没有进行最优化的抗栓治疗，增加早期再梗塞的风险。FINESSE研究从记录心电图至开始溶栓中位数时间为38 min，首次医疗接触（FMC）至溶栓间隔时间过长，降低溶栓治疗的优势。最重要的是从开始溶栓至球囊扩张间隔较短，不仅未达到最佳溶栓效果，反而增加出血风险。

3 从易化PCI中吸取教训

易化PCI的失败并没有终止探索静脉溶栓联合PCI救治STEMI的步伐。GRACIA-2研究[11]将纳入的212例STEMI患者随机分成全剂量替奈普酶溶栓后早期PCI组与直接PCI组。两组从随机分组至开始再灌注治疗的中位数时间相似。联合组较直接PCI组随机分组至PCI的中位数延迟时间为2.0 h。溶栓后早期PCI组在术后TIMI 3级血流、TIMI 3级心肌灌注及ST段回落＞70%的机率明显高于直接PCI组（21% vs. 4.0%，P=0.003）。两组在梗死范围、左室收缩功能、出血并发症、累计6个月临床终点事件无显著统计学差异。AMICO研究[12]将2869例STEMI患者随机分为院前半剂量溶栓后紧急PCI（FAST-PCI）组与直接PCI组。两组从首次医疗接触至球囊扩张中位数时间为138 min vs. 110 min，P=0.012。结果显示溶栓后FAST-PCI组与直接PCI在30 d内死亡率为3.8%vs. 6.2%，P=0.002。再梗塞、卒中发生率也较低（5.1% vs. 8.9%，P=0.0001），且并未增加卒中和出血风险。在到达导管室时，FAST-PCI组KILLIP IV级比例低、TIMI血流指数更高。STREAM研究[13]将发病3 h内但无法在首次医疗接触后1 h内进行直接PCI的1892例STEMI患者随机分为药物介入组（院前弹丸替奈普酶，溶栓失败行紧急PCI，溶栓成功则在随机分组后6～24 h内进行冠状动脉造影术）和直接PCI组。两组首发症状至开始再灌注治疗的中位数时间为100 min、178 min。以30 d内死亡、休克、充血性心衰、再梗塞为主要终点事件的发生率无显著统计学差异，在完成前400例研究后将年龄大于75岁者纤溶药物剂量减半，两组颅内出血总体差异无显著性。在国内，上海复旦大学何奔教授团队早期进行的一项小样本试验对发病12 h内，预计D2B相关延迟≥90 min时，首次在中国人群中使用阿替普酶溶栓后行早期PCI（溶栓后3～24 h内），与直接PCI对比在不增加出血风险下，临床获益相当[14]。韩雅玲院士等联合四家国内医院进行的的一项研究，将发病至随机分组小于6 h，且随机分组至到达介入中心在1～3 h之间的STEMI患者分成普佑克-PCI组与直接PCI组，两组分组至PCI的中位数时间为114 min、108 min，结果发现普佑克-PCI组比直接PCI组的心肌灌注水平更高，且不增加出血风险[15]。最新一项荟萃分析[16]共纳入16项早期溶栓联合PCI治疗的研究，发现溶栓后早期PCI（溶栓后2～24 h）与直接PCI可以带来类似的效果，且优于因缺血引导或延迟PCI治疗的STEMI患者（症状发作＜12 h而不能及时进行直接PCI）。上述AMICO、STREAM研究将溶栓治疗提前至院前进行，缩短FMC至再灌注治疗间隔，并尽快转运至能行直接PCI心脏介入中心，通过优化抗栓治疗、术中加强凝血功能监测等方法，使得溶栓联合PCI治疗效果不劣于、甚至优于直接PCI。

4 展望

静脉溶栓与直接PCI作为再灌注治疗的主要方式长期被人为孤立。之前学者认为溶栓后只需在复发缺血症状时行紧急或补救PCI，否则延迟7～10 d行择期PCI。然而溶栓治疗不应是再灌注治疗的终点，虽然其能够快速、简便的实现梗塞相关血管恢复血流，但其开通率相对低且无法改变罪犯血管固有的病理特点，因此与PCI的结合不应作为补救方式而被动的联合。CARESS-in-AMI研究[17]与TRANSFERAMI试验[18]发现当发病时间短的高危STEMI患者就诊于无法进行直接PCI医院时，患者接受溶栓后立即PCI（溶栓至PCI的中位数时间为2.1 h、2.8 h）对比接受标准治疗+补救PCI，在未增加出血并发症的基础上显著改善临床预后。一些研究证实对于发病时间短且首次医疗接触至直接PCI需延迟的90～120 min以上时，溶栓后（甚至院前溶栓）早期PCI的临床获益不劣于、甚至优于直接PCI，主要表现在心肌灌注水平的提高。

溶栓后进行PCI的时间窗一直是争议与探索的热点。早期的研究证实溶栓后立即进行PCI（溶栓后3 h内）显著增加出血、再梗塞风险。随后学者将时间窗调整为3～24 h内不等。然而在STREAM研究的药物介入组（溶栓后6～24 h内行PCI）中有高达36%的患者在溶栓后早期进行了紧急或补救PCI，过度延长时间窗也未必能降低风险。因此在新型抗栓药物、特异性溶栓药物，监测活化凝血时间（ACT）设备的广泛使用。溶栓后实施PCI的时间窗仍需不断探究。

欧美发达国家医疗资源相对完善，在美国80%居民生活在60 min内能够行直接PCI医院的范围内。而我国超过半数人口居住在乡镇地区，受到转运及医疗设施等条件的限制，进行直接PCI的比例较低，即使在大中型城市的D2B达标率也不足20%[19,20]。China PEACE[21]研究发现我国STEMI行直接PCI在2001～2011年10年间的比例由10.2%提升至27.6%，但总的STEMI再灌注率无明显变化且不足55%。Francone等[22]发现再灌注时间明显延迟将显著降低心肌挽救量。面对我国当前的医疗现状，特别是基层医院普及PCI有限，转运至规模大的心脏介入中心需延搁较长时间，甚至部分患者就诊于能够实施直接PCI的医院时，因各种原因无法立即进行直接PCI，寻找更高效的再灌注方式极为重要。溶栓联合PCI或将会拥有更多的优势，尽早启动溶栓，提前再灌注时间，再迅速转运患者或介入医生至心脏介入中心进行早期PCI，调整抗凝药物及剂量，加强凝血功能监测，使STEMI患者特别是发病时间短且进行直接PCI需延迟较长时间的，既能尽早实现再灌注、恢复血流、减少血栓负荷，又可降低PCI相关延迟导致的不良事件，同时出血并发症可控，为解决我国当前STEMI救治现状提供可行方案。

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本文编辑：杨新颖，田国祥

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1674-4055(2017)04-0504-03

作者地址：1030001 太原,山西医科大学第一临床医学院;2030001太原,解放军第264医院心内科

武利军,E-mail:2735463069@qq.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.04.38