经导管去肾脏交感神经治疗顽固性高血压的研究进展

马龙，郑雨婷

· 综述 ·

经导管去肾脏交感神经治疗顽固性高血压的研究进展

马龙1，郑雨婷1

顽固性高血压是指经过生活方式改善，同时服用3种不同作用机制的降压药物（其中一种为利尿剂），或至少需要4种药物才能将收缩压和舒张压控制在目标水平（＜140/90 mmHg）[1]（1 mmHg=0.133kPa）。此类患者约占高血压病的10%左右，有较高的致残率和死亡率。因此，临床上一直在寻找新的治疗手段，希望能简单、安全、有效地控制顽固性高血压。

肾脏交感神经系统在高血压中的作用已经被动物实验模型及间接的人体实验所证实[2,3]，临床研究也发现，交感神经的兴奋程度与患者的血压水平呈正相关[4,5]，因此，抑制交感神经的过度激活被认为是治疗顽固性高血压及其相关并发症的一个重要靶点。在1941年， Grimson等[6]开始尝试腰、腹交感神经节切除术治疗顽固性高血压，并取得一定的疗效，之后又陆续开展多种交感神经节切除术式[7]，虽然在降低患者血压方面取得满意的疗效，但长期随访却发现：简单的交感神经节切除术的死亡率和术后复发率均较高，并伴有严重的长期并发症，包括肠道、膀胱、男性功能障碍以及严重的体位性低血压等[8,9]，因此，交感神经去除术治疗顽固性高血压未能在临床普及。有学者认为，选择性交感神经去除术在减少以往交感神经切除术的不利因素的情况下，可以达到控制血压的目的。近几十年来，由于经皮导管射频消融器械的飞速发展，对内脏交感神经进行微创选择性射频消融在技术上已经可以实现，因此，经导管射频消融去肾交感神经（RDN）治疗顽固性高血压的研究应运而生。但是，随着RDN在临床中的应用及研究，就RDN是否有效有了新的看法，而在2014年美国ACC发布的关于SYMPLICITY HTN-3的研究结果，更是明确指出肾脏去神经支配治疗组与假手术组患者的血压降低变化不存在显著性差异，那么RDN在治疗难治性高血压方面是否有效就需要进一步的研究与讨论。

1 RDN的病理生理机制

交感神经过度兴奋一直被认为是高血压发病的基础环节，大量证据证明，交感神经系统在原发性高血压的病理生理过程中起重要作用[10-12]，其中，肾脏交感神经系统，特别是最靠近肾动脉壁的肾交感传出和传入神经对于诱发和保持系统性高血压起着决定性作用，肾交感神经通过刺激肾素分泌、增加容量负荷、上行激活交感中枢等多种机制影响血压。实验已经证实肾交感神经的激活能增加去甲肾上腺素的产生和分泌[13]，而去除肾交感神经可以显著减少去甲肾上腺素分泌达到95%[14]。Alexander[15]、Krum等[16]均通过不同的动物实验证明去除双侧肾脏交感神经可以明显降低血压，而且可以有效提高肾血流量，促进钠水排泄，使肾素、血管紧张素Ⅱ和醛固酮的分泌减少，有效削弱了肾交感神经对血压的影响。

在解剖上，肾脏交感的传入和传出神经系统毗邻肾动脉血管壁或存在于肾动脉血管壁内部，绝大部分经肾动脉主干外膜，这一解剖特点决定了RDN可选择性消融肾交感神经纤维，而且，RDN手术为微创手术，高选择性作用于肾交感神经，不影响腹部、盆腔和下肢的交感神经，故该方法副作用少，无全身不良反应，恢复时间快。

2 RDN的临床证据

Rippy等[17]在2007年利用Symplicity导管系统对七只幼猪进行了单侧肾动脉射频消融治疗，以对侧肾动脉作为对照。结果证实，射频消融技术对肾交感神经能够产生有效的损伤，并且不对肾动脉造成显著损伤，从而为临床试验的开展提供了基础。

Schlaich等[18]第一次在人体内采用导管射频消融方法成功的行肾脏去神经支配的治疗。该方法起到了减低交感活性和减少肾素的释放，并抑制中枢交感神经输出作用。

2009年Krum等[16]的研究报道，通过股动脉途径送入指引导管，通过指引导管送入治疗导管，对每侧肾动脉进行6次射频消融，每次消融应用8瓦能量持续2 min，从肾动脉第一个主要分叉开始直至肾动脉口部，在透视指引下间断进行纵向的旋转治疗。在所有接受治疗的45例患者中，1例患者在射频消融治疗过程中出现肾动脉夹层，行肾动脉支架置入封闭夹层后好转；另有1例患者出现股动脉假性动脉瘤，予以按压、镇痛药及抗菌素治疗后好转。对34例患者随访中可以发现，无论是短期（14～30 d）复查肾动脉血管造影还是6个月磁共振血管造影均表明：在射频消融的治疗靶点上均未遗留管腔不规则。在治疗前15 d和治疗后30 d随访中，采用双侧同位素稀释法测量肾脏去甲肾上腺素水平，结果显示射频消融治疗后可以减少肾脏47%去甲肾上腺素释放量，证实了消融肾脏传出交感神经的有效性。接受肾脏去神经支配治疗患者在随访1个月及12个月时收缩压分别降低14 mmHg和27 mmHg，其中85%患者收缩压可以降低10 mmHg以上，并且将50%过去为非勺型或反勺型高血压患者恢复为正常勺型。随后，Krum等[19]扩大了样本，进行了SYMPLICITY HTN-1研究，入选来自澳大利亚、欧洲和美国19个中心的153例行以导管为基础的肾脏去神经支配治疗的高血压患者，基线血压为176/98 mmHg，平均服用5种降压药物。平均手术操作时间38 min，97%的患者无并发症出现，其中4例急性并发症，包括3例假性动脉瘤和1例肾动脉夹层，所有这4例患者经过积极处理后未出现长期后遗症。随访24个月，发现血压水平在第1、3、6、12、18和24个月时分别降低了20/10 mmHg、24/11 mmHg、25/11 mmHg、23/11 mmHg、26/14 mmHg和32/14 mmHg。

2010年公布的多中心随机对照HTN-2研究[20]入选106例口服3种或以上药物的高血压患者，其收缩压水平≥160 mmHg（若合并糖尿病则收缩压≥150 mmHg），随机分为维持原降压药物联合肾脏去神经支配治疗组和单纯维持原降压药物治疗组。随访6个月显示，肾脏去神经支配治疗组患者血压较基线降低32/12 mmHg（P＜0.0001），而单纯维持药物治疗组较基线时血压无明显变化。6个月时间组比较显示肾脏去神经支配组血压较对照组降低33/11 mmHg（P＜0.01），肾脏去神经支配组有84%的患者血压降幅达到10 mmHg，而对照组仅有35%，两组间并发症及不良事件发生率均无明显差别。

在SYMPLICITY HTN-3研究发布之前，众多研究均提示对于顽固性高血压患者而言，经导管射频消融方法行肾脏去神经支配治疗，是可行的、有效的、安全的，且耐受性良好[21]。然而，鉴于学术界对SYMPLICITY HTN-1和SYMPLICITY HTN-2在试验设计和研究结果上存在诸多争议，2011年美敦力公司发起了试验设计更为科学严谨的大规模、多中心、前瞻性、单盲、随机对照的SYMPLICITY HTN-3研究[22]。这一研究的亮点在于引入了假手术作为对照组，并且入选标准更为严格，但其研究结果却与之前的研究结果截然相反，SYMPLICITY HTN-3研究的阴性结果掀起了针对RDN的更激烈的争论。SYMPLICITY HTN-3研究纳入的535例患者均经过严格筛选，被随机、单盲地分为RDN组（n=364）和假手术组（n=171），随访6个月后，RDN组及假手术组的诊室血压和24 h动态血压均明显降低（P＜0.001），但两组之间的血压变化差异无统计学意义。SYMPLICITY HTN-3研究指出肾脏去神经术是安全的，与假手术组相比任何原因死亡、终末期肾脏疾病、栓塞事件以及肾动脉或血管并发症等复合主要安全终点事件发生率无差异，但是RDN却并不是一种有效的治疗难治性高血压的新方法[22]。

3 讨论

SYMPLICITY HTN-1、2、3 研究结果的截然不同，让人们对3次研究有了疑问，进而对RDN技术是否有效产生更多的考虑和讨论。针对SYMPLICITY HTN-3 研究结果的进一步分析，指出研究的阴性结果不仅与试验实施过程存在一定缺陷有关，同时也暴露出了经导管RDN术本身存在的一些尚待进一步研究和解决的问题[23,24]。

3.1 入选标准不合理 RDN手术的目的在于抑制过度兴奋的肾交感神经，而SYMPLICITY HTN-3在筛选患者时虽已排除继发性高血压、白大衣效应等因素，筛选出真正意义上的药物治疗无效的顽固性高血压，但研究的入选标准并不具备评估肾交感神经兴奋程度的能力，原发性高血压的发病机制非常复杂，涉及全身神经体液内分泌系统及多种体外因素，肾交感神经作为全身交感神经系统的重要组成部分，其过度激活的确会导致血压升高，但并非引起高血压的唯一因素，亚组分析显示，非洲裔美国人和＜60岁的患者对RDN治疗反应较好，说明RDN可能并不适合于盐敏感性高血压的非洲裔美国人和交感神经活性偏低的老年人[25]。所以，对于RDN来说肾交感神经过度激活的患者可能才是最适应的人群，应当针对性地筛选出与肾交感神经活性密切相关的高血压人群[26]，使之在该目标人群中发挥其独特的治疗作用。

3.2 缺乏评判消融成功的客观指标 目前为止，所有基于经导管RDN术的临床试验，尚未有简便、快捷、实用的方法来评价消融的效果。目前只有2009年Krum等[16]采用同位素示踪技术测量了肾脏去甲肾上腺素流溢率来评估消融的效果，结果发现术后肾脏去甲肾上腺素流溢率较术前平均降低47%，而外科RDN在实验性高血压中则可达90%～95%[27]，这也从侧面反映了经导管RDN消融可能并不完全，但是，肾脏去甲肾上腺素流溢率作为目前唯一评判消融效果的客观指标，其临床可操作性及实用价值非常有限[28]，因此，当务之急是寻找到一种简便快捷且实用的方法来指导消融的终点以及评判消融的效果。

3.3 治疗过程不规范 参与SYMPLICITY HTN-3临床试验的中心多达88个，其中部分中心缺乏RDN的相关经验，而且超过70%的患者未完成一次完整的环肾动脉螺旋状消融[29]，且试验优先选择消融肾动脉近端，而非本应消融的肾动脉远端[30]（肾脏神经在肾动脉远端更靠近血管内膜[31]）。因此，RDN组的手术质量和效果难以保证，相比之下，真正按照试验方案实施双侧环肾动脉螺旋状消融的少部分患者，血压下降非常明显，且下降幅度与之前的研究结果相似[32,33]。

3.4 RDN本身所存在的问题 肾交感神经虽然在血压的升高和维持机制中起到了较明显的作用，但机体其他中等动脉也有交感神经纤维分布，仅消融肾交感神经能否真正控制全身交感系统的活性，消融后的代偿机制如何，这些理论细节目前尚无定论。而且，SYMPLICITYHTN-3研究的阴性结果也提示既往的非盲研究中某些疗效可能源于安慰剂效应，因此不能排除RDN本身无明显疗效的可能性，故需进一步完善理论依据和动物实验[34]。

综上所述，顽固性高血压射频消融肾交感神经是继抗高血压药物治疗问世后，人类在研究高血压发病机理、治疗方面一种全新的技术突破和尝试，为高血压患者血压治疗达标带来了新的思路。SYMPLICITY HTN-3的失败并不足以全盘否定其价值，恰恰说明目前RDN技术仍存在诸多缺陷与不足。重新审视这项技术，回归到病理生理机制研究和动物实验中去，并以此为基础开展更为规范化、科学化的临床研究来获得充分的循证医学证据是目前首要的目标。

今后还需要选择更合适的观测指标及更严格的入选人群来评估该方法的有效性，同时进行设计合理的大样本前瞻性随机临床试验的研究探索，如果明确在获益人群中经皮导管肾神经消融术有效，这种新的治疗技术仍有可能应用于治疗某种形式的顽固性高血压。

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本文编辑：杨新颖，田国祥

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作者地址：1732750 酒泉,解放军第513医院心血管内科

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.04.39