从脾肾齐补、神志共调法论治阿尔茨海默病

黄立武



·理论探索·

从脾肾齐补、神志共调法论治阿尔茨海默病

黄立武

总结吸收中医药治疗阿尔茨海默病的研究经验，分析阿尔茨海默病的病因病机，结合长期的临床实践，评述阿尔茨海默病的脾肾齐补、神志共调治疗方法，临床对照观察验证补肾健脾、安神益智方的临床有效性及安全性。

阿尔茨海默病；脾肾齐补；神志共调；病因病机；治则治法

阿尔茨海默病(AD)是以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。临床上表现为记忆减退、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算能力损害、人格和行为改变等[1]。据国际阿尔茨海默病协会(ADI)的“世界阿尔茨海默病2015年报告”，目前世界范围内60岁以上老年人约占9亿人；估计全球约4 600万痴呆病人，这一数量将以每20年递增1倍的速度逐渐增加，预计到2030年将达到7 470万，到2050年将达1.3亿。这些庞大的病人群体无疑给社会和家庭带来了沉重的负担，同时也严重地影响病人的身心健康。但是，目前临床上仍缺乏行之有效的治疗药物。怎样寻求更多的有效治疗方法和药物，是目前医学面临的一个重要课题。

1 AD药物治疗研究现状

文献研究发现[2]，目前用于治疗AD的药物，主要针对①胆碱能神经元假说的药物：乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)是到目前为止临床上使用最为广泛的AD治疗药物，FDA批准用于治疗AD的5种药物中除了美金刚属于NMDA受体拮抗药外，其余4种[他克林(Tacrine)、多奈哌齐(Donepezil)、加兰他敏(Galan-thamine)和卡巴拉汀(Rivastigmine)]均属于 AChEI；毒蕈碱胆碱能1(M1)受体激动药。②Aβ毒性假说的药物：β分泌酶和γ分泌酶抑制剂，Aβ聚集抑制剂和降解促进剂，免疫治疗。③Tau蛋白假说的药物：Tau蛋白聚集抑制剂、促进Tau蛋白分解的复合物和Tau蛋白过度磷酸化抑制剂。④炎症假说的药物：非甾体抗炎药(NSAIDs)分为非选择性环氧合酶(COX)-1抑制剂和选择性COX-2抑制剂两大类；⑤胰岛素假说的药物，在Ⅱ型糖尿病病人的大脑中，胰岛素的信号传导是受到损伤的，而同样AD病人的大脑中对胰岛素信号的反应也不敏感。胰岛素的作用是调节血糖，在海马区内的胰岛素可控制海马区组织对血糖的利用，从而调控认知功能。⑥氧化不平衡假说的药物，神经元细胞对氧化应激尤为敏感。研究发现，AD病人的神经元长时间处于氧化应激状态，细胞内活性氧簇(ROS)可损伤神经元内多种生物大分子和生物膜。但是，抗氧化药物在临床试验中对AD 病人的治疗并未取得令人欣慰的结果。⑦基因突变假说的药物，目前已发现众多与AD发病有关的基因，虽然它们对AD的影响还未完全阐明，相关的针对基因进行修饰或替换的治疗方案目前也还未提出，但是Ceregene公司目前正在研究的CERE-110已经开启了AD基因治疗的新篇章。⑧其他治疗药物，比较有研究前景的是部分降压药、抗菌药物和皮肤用药类维生素A，这也为AD的辅助治疗增添了一线希望。

但是，由于阿尔茨海默病的发病机制尚未完全研究透彻，仅存在多种假说，包括胆碱能神经元假说、β-淀粉样蛋白毒性假说、Tau蛋白假说、胰岛素假说、自由基损伤假说等。目前，阿尔茨海默病的治疗药物基本上都是依据上述假说而展开研究的，已进入临床使用的治疗药物和极大部分处于研究阶段的治疗药物都只能减缓阿尔茨海默病发病进程，还没有可逆转疾病进程的药物研究成功。深入研究阿尔茨海默病的发病机制，从而研究出可逆转阿尔茨海默病进程的药物是攻克阿尔茨海默病的关键。

目前，中医药对AD的治疗虽然取得不少的进展，产生了不少有效的药方。但是，由于病因病机的复杂性，对其认识也有不同，就目前的文献来看，多着眼于肾虚、脾虚以及痰浊、瘀血方面，研究的药物也多围绕这些认识来进行筛选，药物及组方也多从临床经验方或基础研究方，古方等中寻求。因此，中医药的治疗同样陷于困境，处于局促不前的状态。

2 补肾健脾、安神益智法的中医理论基础

中医理论认为脾为后天之本，肾为先天之本，两者共同为生命的延续提供了保证。肾禀赋于父母，是促进人体生长的动力，其在长期的生命运动过程中，是处于不断被消耗的过程，主要靠后天来源于脾胃的水谷精微补足，而脾作为后天之本，也靠肾助以动力，肾虚或脾虚都会使生命延续受到严重的影响，因此，补肾健脾是延缓衰老的最佳方法。临床上常见的长寿老人，大部分人都有健旺饮食和适合的静养。

老年痴呆是属于生理功能衰老的一种表现，其中医病因病机比较复杂，但不外乎以脏腑虚损为主，本虚标实，标实以痰瘀为首，痰瘀是脏腑功能衰退而产生的病邪。临床上，AD病人的中医证候类型以脾肾两亏证和髓海不足证为多见，同样，采用补肾健脾治疗方法也是最基本的原则。

肾主骨，生髓。《内经》云：“肾之合骨者……诸髓皆属于脑”、“脑为髓之海”。肾气，肾精充足旺盛，则生髓的功能也就旺盛，髓旺则脑髓充实，神机才能聪灵敏捷。肾为先天之本，肾中精气为脑髓生成的根本。因“肾藏志”，《内经》曰：“志及记忆力”，所以肾中之精气与人的记忆关系极为密切。包括本研究在内的许多临床观察发现本病进入老年时发病。人步入老年时，肾中真阴真阳亏虚，髓海不充，导致髓少不能养脑，脑失充养而枯萎，以致髓减脑消，神机失用为痴呆的基本病机，以进行性记忆力下降，认知功能障碍及人格改变为主要临床表现。因此，《灵枢海论》：“髓海有余，则年劲多力；自过其度，髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧”。在唐容川《内经精义》中也提及：“事务之所以不忘，懒此记性，记在何处，则在肾精，化为髓而藏与脑中”。脑的基本功能必须在脑髓充实的情况下才能发挥出来，而髓海的充实需肾中精气不断温煦充养。

脾与胃以膜相连，循经络脑。在《灵枢 ·动输篇》论述：“胃气上注于肺，其悍气上冲头者，循咽，上走空窍，循眼系，入络脑”。足阳明胃经上行于头面部，脾与胃以膜相连，胃主受纳并腐熟水谷，脾主运化，输布精微，通过经络将水谷之精微上输于脑，滋养脑髓。脾胃为后天之本，是人体气血生化之源，机体的五脏六腑皆懒之充养。脾藏意，主思，与神明关系密切。所以机体生命的各项内在功能和外在表现都必须依赖脾胃化生的气血作为基础，《内经》云：“神者，水谷之精也”。老年之体，脾常不足，而脾为后天之本，津液气血生化之源，滋养肾脏。老年之体，脏腑功能减退，或嗜食肥甘厚腻损伤脾胃或者劳倦内伤等耗伤脾胃，脾失健运，胃失和降，清阳不升，浊阴不降，气血津液不归正化，聚而成痰，痰阻气滞，致气机升降失常；从而出现湿浊痰凝瘀血等病理产物，所以《石室秘录》记载有“痰气最盛，呆气最深”。脾胃与痴呆发病的关系主要表现在：一方面，脾胃运化水谷精微而化生气血不断地濡养肾精，正如王清任《医林改错》：“灵机记忆性在脑者，因饮食生气血，长肌肉，精汁之清者，化而为髓，有脊髓上行入脑，名曰脑髓……”。另一方面，脾主健运，升清阳；胃主和降，降浊阴，二者为气血升降之枢纽；若脾胃之升清降浊功能出现障碍，则神疲志消。再者，脾主运化水湿，由于老年人五脏六腑功能减退，脾胃功能低下，运化功能失司，水湿内停，聚而成痰，痰浊形成后随气机升降出入无处不到，滞留在正气亏虚之处而诱发疾病，痰浊上犯脑髓，使痰浊蒙窍，则发为痴呆。

AD属中医“呆证”、“痴证”、“神病”、“健忘”等范畴。老年痴呆根据症状可分为两类：①因认知功能减退所致记忆、智能下降的痴呆；②为非认知性症状，即行为精神方面的痴呆。临床上常见AD病人多因神志改变，出现固执、性格急躁、夜间躁、不寐，甚至幻觉、骂人等行为才来就诊，属于心神不安的表现。肾属水，心属火，两脏阴阳共济，肾虚则心神不安，脾属土，心属火，母子关系，母虚盗子气，心气不足则神不安，故治疗在补肾健脾的基础上，当辅以安定神志，以达到更好的疗效。

笔者自1995年以来，一直以老年痴呆为主要研究课题，曾先后承担并主要参与的国家级和省部级、厅局级相关老年痴呆研究课题10余项，并结合长期的临床实践经验，逐渐形成了补肾健脾，安神益智的中药验方。该方主要组成：刺五加、茯苓、淫羊藿。

刺五加辛温，益气健脾，补肝肾、安神。刺五加始载于《本草》：“五加皮，功效益气健脾，补肾安神”。刺五加成分刺五加甙有类人参的作用，能刺激精神和身体活力。众多关于刺五加的研究证明了其抗疲劳作用，增强持久力和能力。

有研究表明：刺五加提取物对家兔脑电图有轻度激活作用，可减弱水合氯醛、巴比妥钠和氯丙嗪的抑制作用[3]。但另有报道，给小鼠1次腹腔注射刺五加水提取物40 mg/kg、80 mg/kg、160 mg/kg、320 mg/kg，或每日腹腔注射80 mg/kg、160 mg/kg、320 mg/kg，连续4 d～5 d，均可出现镇静作用，减少环己巴比妥睡眠潜伏期，延长其睡眠时间；连续给药镇静作用更强[4]。刺五加花果挥发油乳剂、醇提取物或水提取物5 mL/kg(每毫升1 g生药)腹腔注射均可明显延长小鼠戊巴比妥钠的睡眠时间[5]。

茯苓甘淡，利水渗湿，健脾安神。茯苓药用的记载最早见于《神农本草经》，言其“久服安魂，养神不饥，延年”。苏轼在《东坡杂记》中记载了制茯苓之法，堪称制作茯苓饼的高手。具体做法为“以九蒸胡麻(即芝麻)，用去皮茯苓少入白蜜为饼食之，日久气力不衰，百病自去，此乃长生要诀”。苏东坡六十多岁还有强健体魄与惊人的记忆力，或许与其长久服食茯苓饼有关。到了清代，茯苓仍为养生益寿的妙药。有人对慈禧太后的长寿补益药方进行研究，发现其常用的补益药共64种，而使用率最高的一味便是茯苓。

脾胃为后天之本，脾胃生理功能正常与否，在很大程度上可决定一个人后天的生长发育状况以及体质的强弱等。脾胃为“化生之源”，若脾胃虚弱，则“百病丛生”。茯苓有助长寿，其健脾之功当不可没。

“开心散”始载于《备急千金药方》，是用于治疗呆病，有实验通过比较开心散以及去除茯苓的开心散改善拟 AD 动物学习记忆作用的不同，说明茯苓在开心散复方中发挥的作用。结果证实茯苓在开心散改善拟 AD 动物学习记忆障碍作用中是不可缺少的重要组成部分，其作用机制可能与减低大脑皮层乙酰胆碱酯酶(AchE)活力，升高超氧化物歧化酶(SOD)活力，降低丙二醛(MDA)含量有关[6]。

淫羊藿性辛甘温，温肾壮阳，强筋骨，祛风湿。淫羊藿最早记载于《神农本草经》。《本经》记载淫羊藿“主阴痿绝伤，益气力，强志”。《神农本草经》：“主阴痿筋伤，益力气，强志”。淫羊藿性辛可温肾补阳又可暖脾土，脾胃健运，气血津液得以流通周身，《日华子》亦首言其疗男子绝阳，女子绝阴，则谓入命门、补真阳者是也。盖命门为肾中之真阳，即人身之元气也，其所谓绝阳绝阴，不本之元气，何以嘘之于既槁。所谓益气力，强志，并治冷气劳气，筋骨挛急等证，皆其助元气之故。至若茎中痛，小便不利，皆肝肾气虚所致，此味入肾而助元阳，即是补肾气，而肝肾固同一治也。老人昏耄，中年健忘，皆元阳衰败而不能上升者也。以是思功，功可知矣。须知此味以降为升，其升由于能降也。

有研究表明：淫羊藿黄酮可保护神经突触的结构和功能，促进突触的表达和突触后致密物质,这表明在改善突触损伤的阿尔茨海默病，淫羊藿黄酮有广阔的前景[7]。由上可知，刺五加、茯苓、淫羊藿3味共同组成的治疗AD的脾肾两亏证和髓海不足证病人具有良好的效果。

3 补肾健脾、安神益智方的临床应用

笔者采用补肾健脾、安神益智方治疗AD病人，取得良好疗效。自2010年4月—2014年2月在广西中医药大学第一附属医院的住院或门诊选择76例病人，按随机数字分为两组，与西药盐酸多奈哌齐片对照观察。

西医诊断标准采用NINCDS-ADRDA-R标准，依据现有的条件选择在核心诊断标准(A)基础上，加(B)支持特征及排除证据。选取很可能AD诊断的病人。中医证候诊断标准采用《痴呆证候分型量表》(田金洲等，2011)，选择符合髓海不足证和脾肾两亏证，该两证的选择主要是依据本中药方的主治功效，以及临床痴呆最常见的中医证候。纳入标准：主要是选择轻中度很可能AD同时符合中医髓海不足证和脾肾两亏证的病人，年龄60岁～85岁，近期未有服用脑活性药物的病人，轻中度判定采用简易智力状态检查量表(MMSE)，排除文盲病人。所有入组病人头颅MRI及海马MRS，证实有海马、内嗅皮层萎缩、体积缩小及海马神经元丢失。排除标准：血管性痴呆(VD)及其他痴呆病人(AD与VD鉴别采Hachiski缺血计分表)，中风病病人，严重的肝肾心功能不全病人，近期(2周内)有服用脑活素药物等。同时依据严格的脱落标准及剔除标准以及中止标准实施。

观察组采用补肾健脾、安神益智方(含刺五加、茯苓、淫羊藿)煎煮，每日1剂，日服2次；对照组给予盐酸多奈哌齐片5 mg，睡前口服。每个疗程3个月，共2个疗程。

疗效评定依据《治疗阿尔茨海默病药物临床试验技术指导原则》制定疗效评定原则：认知功能+日常生活活动能力(ADL)或认知功能+整体状况的明显改善。

总体病例情况：观察总疗程结束时总入组病例76例，其中观察组40例，对照组36例；脱落病例2例，其中观察组1例，对照组1例；剔除病例4例，其中观察组3例，对照组1例；进入统计病例数70例，其中观察组36例，对照组34例。 经统计分析，两组病人性别、年龄、病程、痴呆轻中重度以及文化程度、合并疾病比较差异无统计学意义(P>0.05)，阿尔茨海默病评定量表(ADAS-cog)评分比较差异有统计学意义(P=0.047 9)，总体认为两组具有可比性。同时反映出本项目病例选择是严格执行标准，所得的数据具有一定的可靠性和可信性。

MMSE指标：与服药前比较，多奈哌齐对照组服药3个月有明显改善(P<0.05)，服药6个月改善不明显(P>0.05)；药物观察组服药3个月、6个月均有明显改善(P<0.01)。两组服药3个月MMSE评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，但服药6个月比较差异有统计学意义(P<0.01)，提示药物观察组在6个月对MMSE的影响优于多奈哌齐。

ADAS-cog指标：对照组、观察组服药3个月、6个月与服药前比较均有明显改善(P<0.05或P<0.01)。两组服药3个月、6个月比较差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，进一步用协方差分析比较，发现其3个月与基线改变值比较差异无统计学意义(P>0.05)，6个月较基线改变值、6个月较3个月改变值比较差异有统计学意义(P<0.01)，提示补肾健脾、安神益智方在6个月对ADAS-cog的影响优于多奈哌齐。结果提示，两组对AD病人认知功能均有一定的改善，但观察组优于对照组。

整体疗效：整体评价采用临床痴呆量表(CDR)和总体衰退量表(GDS)综合评价，结果表明，病情改善率方面，观察组优于对照组(P<0.05)。综合医生临床观察及家属的反应，观察组良好效果反应病人26例，一般疗效反应病人9例，疗效反应差病人1例，而对照组疗效反应良好病人10例，一般疗效反应病人15例，疗效反应差病人10例，两组比较有差异有统计学意义(P<0.05)。结果提示，药物观察组在整体改善优于多奈哌齐对照组。

ADL指标：与服药前比较，对照组服药3个月、6个月均无明显改善(P>0.05)；观察组服药3个月、6个月均有明显改善(P<0.01)，但服药6个月与服药3个月比较改善不明显(P>0.05)。两组间ADL量表分值比较差异无统计学意义(P>0.05)。提示药物观察组有改善轻中度AD病人生活活动能力的趋势。

精神神经量表(NPI)评分：与服药前比较，对照组服药3个月有明显改善(P<0.05)，服药6个月无明显改善(P>0.05)；观察组服药3个月、6个月均有明显改善(P<0.01)，服药6个月与服药3个月比较改善明显(P<0.01)。两组组间NPI量表分值比较，服药6个月差异有统计学意义(P<0.05)。提示观察组改善轻中度AD病人精神神经症状优于对照组。

提示补肾健脾、安神益智方具有良好的临床效果，不但有显著改善认知力，同时对精神状态也有很好的改善作用。显示很好的应用前景。

4 小 结

AD是一种渐进性的中枢神经系统的病变，主要表现为认知功能障碍、日常生活能力下降和精神行为症状。本研究结果显示：补肾健脾、安神益智中药方具有治疗AD作用，可以改善AD的总体功能，提高病人日常生活能力、精神行为评定方面及中医临床症状改善率优于对照组，但多奈哌齐在改善AD病人认知功能、CIBIC-Plus及MMSE评分方面较补肾健脾、安神益智方明显。

通过临床观察，分析补肾健脾、安神益智中药方对 AD的作用机制与以下几个方面有关：①由于 cdk-5/ p35对tau蛋白的AD相关位点，如Thr181、Ser202、T hr205和Ser404 的异常磷酸化，导致神经元纤维缠结，形成了典型的AD 病理改变，淫羊藿可降低 Aβ的沉积及毒性作用、抑制神经元凋亡[8]；蒋淑君等[9]通过实验发现老年性痴呆与下丘脑-垂体-肾上腺(HPAA)失控有关，钙调蛋白升高是其失控的结果，淫羊藿总黄酮可使钙调蛋白降低，从而达到预防和治疗老年性痴呆的作用。现代医学认为兴奋性神经递质对神经细胞有毒性作用，而淫羊藿抑制 β2形成分泌酶活性并且增加脑血流量等途径减少脑神经细胞凋亡，从而对老年性痴呆的防治有一定作用。②通过抗氧化，清除氧自由基的作用而减轻脂质过氧化对脑细胞的损害。现代研究发现人参及其皂苷成分能促进机体各组织RNA和蛋白质合成，抗缺血缺氧作用。③改善精神症状。④可能增加脑内乙酰胆碱含量，提高了大脑皮层、海马脑内胆碱乙酰基转移酶活性，增加胆碱能 M 受体结合容量，降低了胆碱酯酶活性，延缓脑组织衰老，提高记忆力。

综上所述，补肾健脾、安神益智中药方对阿尔茨海默病病人的治疗可能是多靶点的作用，能提高记忆力、智力、认知力，并有显著改善精神症状， 延缓和逆转痴呆的进程，且具有较好的安全性。

[1] 贾建平，陈生弟.神经病学[M].北京：人民卫生出版社，2013：217-218.

[2] 应侠，吴振，雷严，等.阿尔茨海默病的发病机制及治疗药物研究进展[J].中国药房，2014，25(33)：3152-3155.

[3] 潘玉华，陈晨，李波．刺五加药理作用分析[J]．工企医刊，2010，(3)：75-76.

[4] 肖军，朱易凡，张宁新，等.刺五加注射液对大鼠睡眠影响的实验研究[J].河北医药，2009(9)：1031.

[5] 韩春霞，李廷利，郭冷秋.刺五加水煎剂改善睡眠作用研究[J].中华中医药学刊，2007(10)：2084-2085.

[6] 黄玉芳，卞慧敏，刘学风.开心散对拟痴呆动物记忆功能的影响[J].中国老年学杂志，1999，19(5)：290-292.

[7] Chu J，Zhang L，Ye CF，et al.Effects of epimedium fla-vanoids on synapse related protein in brains of dementia transgenic mice[J].Chinese Medical Journal，2008，88(1)：31-35.

[8] Urano T，Tohda C.Icariin improves memory impairment in Alzheimer's disease model mice (5xFAD) and attenuates amyloid β-induced neurite atrophy[J].Phytother Res， 2010，24(11)：1658-1663.

[9] 蒋淑君，杨丽娟，许勇，等．淫羊藿总黄酮对痴呆模型大鼠学习记忆功能及 Bcl-2 、Bax 蛋白表达的影响[J]．中国现代医学杂志，2008，18(32)：3429-3432.

(本文编辑郭怀印)

广西中医药大学第一附属医院(南宁530023)，E-mail：liwuhuang5912@163.com

引用信息：黄立武.从脾肾齐补、神志共调法论治阿尔茨海默病[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(1)：113-116.

R743 R259

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10.3969/j.issn.1672-1349.2017.01.036

1672-1349(2017)01-0113-04

2016-08-01)