淋巴结边缘区淋巴瘤24例临床分析

吕 瑞，易树华，李增军，王婷玉，刘 薇，李 姮，熊文婕，邱录贵

中国医学科学院 北京协和医学院 血液病医院 血液学研究所淋巴瘤中心，天津 300020



·论 著·

淋巴结边缘区淋巴瘤24例临床分析

吕 瑞，易树华，李增军，王婷玉，刘 薇，李 姮，熊文婕，邱录贵

中国医学科学院 北京协和医学院 血液病医院 血液学研究所淋巴瘤中心，天津 300020

目的 总结淋巴结边缘区淋巴瘤(NMZL)的临床特点。方法 回顾性分析本院2002年1月至2013年9月淋巴瘤中心住院诊治的NMZL患者，总结临床和实验室检查特点，并对治疗疗效、预后进行统计分析。结果 24例经病理证实的NMZL患者，中位年龄54.4(28～70)岁，男女比例1∶1。95%患者存在骨髓受累，乳酸脱氢酶增高40.9%(9/22)，丙肝抗体阳性8.3%(2/24)，自身抗体阳性33.3%(6/18)，单克隆球蛋白阳性率33.3%(8/24)。所有患者CD19、CD20阳性，CD10阴性；CD5阳性率10%(1/10)，CD23阳性率50%(5/10)，但无CD5/CD23同时阳性患者。治疗总缓解率81.25%，完全缓解率56.2%；应用利妥昔单抗联合化疗较单纯化疗总缓解率及完全缓解率有提高趋势，但差异无统计学意义(P=0.136，P=0.262)。结论 结边缘区淋巴瘤发病率低，男女发病率相当，容易骨髓侵犯；利妥昔单抗较单纯化疗组有可能提高疗效(总缓解率及完全缓解率)，甚至有可能改善无进展生存。

结边缘区淋巴瘤；利妥昔单抗；临床分析

ActaAcadMedSin，2017,39(2)：236-239

淋巴结边缘区淋巴瘤(nodal marginal zone lymphoma，NMZL)是原发于淋巴结边缘区的惰性淋巴瘤[1]，发病率低，仅占淋巴瘤的1.8%，诊断主要依靠淋巴结病理，治疗主要参照其他惰性淋巴瘤的经验进行。本研究旨在对本院确诊的NMZL进行回顾总结，分析其临床特征及治疗反应，提高对本病的认识。

对象和方法

对象 选取2002年1月至2013年9月本院收治的依靠淋巴结活检、根据病理结果确诊为NMZL的患者24例。诊断标准：主要参考WHO标准[1]，并依病史排除黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue,MALT)结外边缘区淋巴瘤累及淋巴结而确诊。绝大多数患者接受血、生化及骨髓形态、流式检查，并根据年龄、分期、一般状况及淋巴结外受累器官数目进行国际预后指数评分；同时参照慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤进行Rai分期、Binet分期；参照滤泡性淋巴瘤进行滤泡淋巴瘤国际预后积分系统评分。部分患者还分别应用DS13S25、RB1、ATM、TP53、CEP12、IgH等相应染色体荧光原位杂交探针对13、11、17、12、14等染色体上常见异常位点进行标记。

治疗方案 20/24例NMZL患者接受不同程度的治疗：单纯化疗组3例，占15%；化疗联合利妥昔单抗组14例，占70%；其余3例分别接受干扰素/沙利度胺治疗。另4例患者诊断后拒绝治疗，并在后期失访，未纳入统计。

疗效评价及随访 疗效评价参照1999年国际工作组发表的指南。观察终点为无进展生存期(progression free survival，PFS)及总生存期(overall survival，OS)，PFS定义为自诊断至疾病明确发生进展的时间，OS定义为自诊断至临床死亡/随访终点的时间。

统计学处理 采用SPSS 20.0软件，各构成比的比较应用χ2检验或Fisher精确概率检测；并采用Kaplan-Meier曲线对所有患者及应用/未应用利妥昔单抗患者PFS及OS分别进行统计分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

患者特点 中位年龄54.4(28～70)岁，男女比例1∶1。绝大多数(95%)患者存在骨髓受累，起病时有B症状的患者占47.8%(11/23)，其中发热、盗汗、体质量下降分别为54.5%、36.3%、63.6%，45.4%患者同时有两种及以上B症状。美国东部肿瘤协作组 (Eastern-Cooperative Oncology Group，ECOG)体能状态评分绝大多数0～1分。肝、脾肿大比例分别占8.3%(2/24)、58.3%(14/24)。95%(19/20)患者伴有骨髓侵犯。白细胞异常比例50%(其中比例增高占29.2%)，血红蛋白及血小板下降分别为66.7%(16/24)及37.5%(9/24)。白蛋白下降比例36.3%(8/22)，乳酸脱氢酶增高占40.9%(9/22)，丙肝抗体阳性8.3%(2/24)。自身抗体阳性33.3%(6/18)：其中抗核抗体滴度大于1∶320 2例，占10.5%(2/19)；部分患者还存在抗R052、抗干燥综合征抗原A抗体等抗可溶性抗原抗体及类风湿因子的异常，占总体的比例依次为 11.1%(2/18)、5.5%(1/18)、11.1%(2/18)。血清蛋白电泳阳性率33.3(8/24)，其中7例IgM单克隆阳性，1例IgG单克隆阳性。20%(2/10)患者按国际预后指标评分≥3分；参照慢性淋巴细胞白血病进行Rai分期及Binet分期：Rai分期Ⅲ～Ⅳ患者占62.5%(15/24)，Binet A、B、C期患者依次为8.3%(2/24)、29.2%(7/24)、62.5%(15/24)；参照滤泡性淋巴瘤按滤泡淋巴瘤国际预后系统评分：0～1分、2分、3～5分患者比例依次为10.5%(2/19)、21.1%(4/19)、68.4%(13/19)。

免疫表型 所有患者均呈CD19、CD20阳性，CD10阴性表达；CD5阳性率10%(1/10)，CD23阳性率50%(5/10)，其中CD5及CD23均不同时阳性；sIgM阳性率33.3%(3/9)，FMC7阳性率60%(6/10)，CD22阳性率77.8%(7/9)，CD25阳性率50%(4/8)，CD11c阳性率50%(3/6)。遗传学：NMZL中41.2%(7/17)存在遗传学异常，且其中存在2项及以上异常的患者占11.7%(2/17)。其中，RB1缺失阳性比例6.25%(1/16)，P53缺失阳性比例17.6%(3/17)，CEP12缺失阳性比例28.6%(2/7)，IgH易位阳性比例25%(4/16)；所检测患者中均未出现ATM及13号染色体DS13S25位点的缺失(0/11，0/6)。

治疗及疗效 总体缓解率(overall remission rate，OR) 81.25%，完全缓解率(complete remission rate，CR) 56.2%；14例患者加用利妥昔单抗治疗(其中7例合并应用氟达拉滨)，应用利妥昔单抗较未用利妥昔单抗患者OR及CR均有提高趋势，分别是91.7% 比 50%，66.7% 比 25%，但差异无统计学意义(P=0.136，P=0.262)。疗效上，3年PFS 87.5%，OS 85.7%，5年PFS 87.5%，OS 73.5%，利妥昔单抗组3年PFS 91.7%，未加用利妥昔单抗组3年PFS 75.0%，且利妥昔单抗组与未用利妥昔单抗组在其国际预后指数、滤泡淋巴瘤国际预后积分系统评分，Rai及Binet分期等构成比方面差异均无统计学意义。

讨 论

NMZL是少见的淋巴瘤类型，原发于淋巴结，WHO认为其同黏膜相关淋巴组织MALT及脾边缘区淋巴瘤(splenic marginal zone lymphoma，SMZL)一样，均起源于生发中心后记忆B细胞，并通过原发部位不同加以区分[1]。其中，MALT主要累及胃肠道、眼周等部位，其病原学与幽门螺杆菌等特殊病原菌相关且遗传学往往有特征性t(11，18)、t(14，18)等改变[2]。SMZL原发于脾脏，易累及骨髓，少数情况下也可淋巴结受累，此时与NMZL鉴别较为困难；有学者指出，7q染色体缺失、NOTCH2信号通路的激活以及免疫球蛋白重链可变区的偏向性使用[3- 5]在遗传学水平对鉴别诊断有一定提示作用，但由于常规染色体检出率低，PCR及测序成本高，因此在实际临床中仍难应用。本研究纳入的NMZL患者部分伴有脾大，尽管与国际标准不完全相符，但对于存在明显淋巴结肿大并经过病理证实的情况下，诊断为NMZL显然较SMZL更为合适。

本研究资料与以往国内外报道有相似之处，基本符合NMZL中位年龄50～64岁，男女比例相当，往往伴多发淋巴结肿大，乳酸脱氢酶增高比例35%～45% 的特点[6]。有报道NMZL中B症状发生率不超过15%，骨髓累及率大多30%～45%，而外周血受到影响并不多见(10%)[6- 7]；Angelopoulou 等[6]更提到NMZL中血红蛋白、血小板下降的比例依次为11%～30%及10%。但本研究资料骨髓侵犯率高达95%，外周血出现异常细胞比例高达50%，血红蛋白、血小板下降亦远高于文献报道(66.7%及37.5%)[6]，考虑主要与本研究资料系首诊血液科的患者相关，但也表明外周血及骨髓受累在NMZL中并非少见，对初诊同时具备淋巴结肿大及外周血/骨髓受累的淋巴增殖性疾病需重视NMZL的鉴别。NMZL同其他边缘区淋巴瘤一样，有报道与丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染相关[6，8]；有学者推测HCV抗原对B淋巴细胞受体的外部刺激、细胞因子以及B细胞增殖过程中细胞间的相互作用，共同导致了肿瘤发生[9]；Marasca等[10]在HCV阳性的NMZL中发现IgHV1- 69的偏向性使用，进而从侧面对抗原刺激B细胞克隆性增殖提供佐证。本研究有2例HCV阳性的患者，其中1例单纯通过干扰素治疗后疾病获得持续缓解，这与文献[6- 8]报道符合。另外高达1/3患者存在自身抗体，甚至合并自身免疫疾病[11]，也提示本病容易合并或继发免疫异常。本研究出现单克隆免疫球蛋白的比例高于国外报道[6- 7]，而与北大医院血液科2013报道[12]的结果类似，尽管当时条件所限，并没有行MYDH88检测，但根据病理科医师详尽复习淋巴结病理并结合骨髓并非小梁侵犯方式，更倾向NMZL诊断，同时也说明NMZL易出现浆细胞分化，但由于病例数少，该特点较其他惰性淋巴瘤是否存在差异尚需进一步验证。

目前对于NMZL的诊断主要依赖其典型淋巴结病理改变及CD5、CD10、CD23阴性，除外其他慢性B淋巴细胞增殖性疾病，本研究亦出现CD5或CD23阳性的患者，这在文献[6- 7]中亦有报道。NMZL无特异性细胞遗传学及分子学异常，部分学者在NMZL发现包括+3、+7、+12、+18，以及伴随1q21或1p34断点的染色体1结构性重排，并认为染色体3的部分区域扩增可能是NMZL一个常见标志，见于20%～25%的NMZL患者，而此型淋巴瘤无SMZL相关的7q缺失[8]。本研究患者由于没有相关的探针进行特异性荧光原位杂交检测，除1例根据常规染色体检查发现+18外，未发现其他上述遗传学改变。而根据慢性淋巴细胞白血病特异探针的荧光原位杂交检查，41.2%患者伴有12、13、14以及17号染色体缺失/易位，但这些改变在NMZL中的预后意义及价值有待进一步研究。

由于缺乏前瞻性大规模临床研究作为指导，NMZL的治疗大多参照滤泡淋巴瘤等惰性淋巴瘤的方案进行，在利妥昔单抗前，大多认为其疗效预后往往逊于MALT及SMZL[13]。但随着利妥昔单抗的广泛应用，Starr等[14]在56例NMZL中发现其PFS优于之前报道，并推测其PFS得益于利妥昔单抗的联合使用。Angeloupolou[6]及Thieblemont等[7]均把利妥昔单抗联合化疗写入一线推荐中，同时亦提出对于小于70岁人群可以联合氟达拉滨[7]。本研究利妥昔单抗组总缓解率及完全缓解率均高于未用利妥昔单抗组，这是对利妥昔单抗治疗NMZL地位的论证，但由于例数太少以及合并用药的关系，其疗效及预后并未得出统计学意义。NMZL文献报道5年OS大多70%～90%[7]，本研究结果与其相符。Starr等[14]提出影响OS的因素包括参照滤泡淋巴瘤国际预后积分系统评分、年龄大于60岁以及乳酸脱氢酶增高，本研究由于病例数及随访时间有限，其预后因素需要进一步研究。

综上，NMZL发病率低，男女比例相当，易出现骨髓侵犯，患者容易伴有自身抗体。治疗上，利妥昔单抗联合化疗较单纯化疗组有可能提高疗效(总体缓解率及完全缓解率)，甚至有可能改善无进展生存。

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Analysis of Clinical Characteristics for 24 Cases of Nodal Marginal Zone Lymphoma

LÜ Rui，YI Shuhua，LI Zengjun，WANG Tingyu，LIU Wei，LI Heng，XIONG Wenjie，QIU Lugui

Department of Lymphoma，Institute of Hematology and Blood Disease Hospital，CAMS and PUMC，Tianjin 300020，China

Corresponding author：LI Zengjun Tel：022- 23909171，E-mail：zengjunli@163.com

Objective To summarize and investigate the characteristics of nodal marginal zone lymphoma (NMZL). Method The clinical data and laboratory characteristics of of NMZL patients admitted in our hospital between January 2002 and September 2013 were analyzed retrospectively. Results Twenty-four patients were enrolled in the study. The median age was 54.4 (28- 70) years，and the male/female ratio was 1∶1. Most of the patients (95%) had bone marrow involvement，40.9% (9/22) had elevated lactate dehydrogenase level，8.3% (2/24) had the positive expression of hepatitis C virus antibody，33.3% (6/18) had positive autoimmune antibodies，and 33.3% (8/24) had monoclonal immunoglobulins in the serum. All of the patients expressed CD19 and CD20 cell markers，whereas none of them expressed CD10 cell marker. The positive rate of CD5 marker was 10% (1/10)，the positive rate of CD23 marker was 50% (5/10)，whereas no patient had the expressions of both CD5 and CD23 at the same time. The total overall remission rate was 81.25%，and the total complete remission rate was 56.2%. The separate overall remission and complete remission rate had increasing trends in rituximab subgroup than subgroups without using rituximab(P=0.136,P=0.262).Conclusions NMZL has a low incidence and can be seen in both males and females. It often invades bone marrow. Rituximab may increase the response rate and even improve the progression free survival.

nodal marginal zone lymphoma；rituximab；clinical analysis

李增军 电话：022- 23909171，电子邮件：zengjunli@163.com

R551.2

A

1000- 503X(2017)02- 0236- 04

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.02.012

2016- 08- 17)