PFTK1与乳腺癌相关性的研究进展

孙炳芳 李靖若 王燕 闫园

郑州大学第一附属医院乳腺外科 郑州 450052

·综 述·

PFTK1与乳腺癌相关性的研究进展

孙炳芳 李靖若*王燕 闫园

郑州大学第一附属医院乳腺外科 郑州 450052

PFTK1是一种新发现的Cdc2相关丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶成员，参与多种和癌症发生发展相关的信号通路，致使恶性肿瘤的增殖与侵袭。近年研究显示，PFTK1在乳腺癌中过表达，上调PFTK1能促进乳腺癌的增殖、转移、侵袭。其与乳腺癌的发生进展及预后密切相关。因此PFTK1有望成为乳腺癌新的肿瘤标记物，为乳腺癌患者提供新颖的诊断及治疗策略。

PFTK1；乳腺癌；肿瘤标志物

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，占女性因癌症原因死亡的第二位，严重危害着女性健康。尽管已确定激素、遗传、环境等因素在乳腺癌发生发展中的作用，但是导致乳腺癌的机制目前仍不清楚。PFTK1是一种细胞周期蛋白依赖性激酶，与多种癌症的发生发展密切相关，其中包括肝癌、食管癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌等[1-4]。而PFTK1在乳腺癌的发生发展中也起到一定的促进作用。

1 PFTK1概述

PFTK1又称为PFTAIRE1 CDK14，是一种新发现的Cdc2相关丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶成员[5]，在老鼠的神经系统中被首次发现。人类2号染色体上有PFTK1 基因，它的转录本约6000bp,共编码了469个氨基酸。PFTK1在多种组织中能被检测到转录本，但表达量存在显著差异，其中在脑、胰脏、肾脏等部位中高表达，在脾脏和胸腺中表达甚少[6]。而正常细胞在癌变的过程当中，除了受到癌基因的正性调控及负性调控外，细胞周期调控分子也与细胞发生癌变的过程密切相关。故一定程度上肿瘤可被认为是一种与细胞周期调控相关的疾病，肿瘤的发生以及发展与其失调密不可分[7]。PFTK1可能通过参与细胞周期的调节而参与肿瘤的发展。文献报道[8]，PFTK1参与了细胞周期的调控，其中比较明确的有调节细胞周期G1/S过渡，其作用机制为PFTK1受Cyclin D3的正性调节，PFTK1与Cyclin D3相结合后可使Rb蛋白磷酸化，其中转录因子E2F在细胞周期调控的通路中起重要作用，其能促使Cyclin E和CDK2增加，并促其形成Cyclin E-CDK2复合体，Cyclin E-CDK2复合体又能使Rb蛋白进一步的磷酸化，而磷酸化的Rb蛋白失去了与E2F结合的能力，游离的E2F增多，进入细胞核内的E2F可促进基因表达，致使细胞增殖。另外PFTK1也接受p21cipi的负性调节，抑制其激酶活性，阻滞G1/S过渡。还有文献报道[9]，若使在神经胶质瘤细胞株中高表达Cyclin Y消失，则可使细胞周期被阻断在S期。PFTK1与Cyclin Y相互作用能调节细胞有丝分裂的M期[10]。虽然研究证实PFTK1为细胞周期蛋白激酶成员之一，但是PFTK1在细胞周期中的具体调控机制目前尚不明确。研究发现PFTK1还能与Cyclin Y相结合磷酸化LRP5/6，LRP5/6与细胞膜上的Wnt蛋白及FZD家族特异受体相结合，激活Wnt/β-catenin 信号通路，将信号传递给细胞内的DVL并使其磷酸化，Axin、APC、GSK-3β可组成复合物使β-catenin 降解，而磷酸化的DVL可抑制其复合物的活性，从而导致β-catenin在细胞浆内不被降解，使其逐渐增多，进入细胞核内与转录因子TCF/LEF结合，激活TCF的转录活性，调节靶基因的表达， 包括cyclin D1， MMP-9和HEF1[11]。同时PFTK1与 Cyclin Y相结合还能磷酸化DVL激活非经典Wnt 信号通路，从而调节肝癌的转移。高表达的PFTK1能通过激活Wnt 信号通路和非经典Wnt 信号通路促进肿瘤的发展。近些年研究表明，PFTK1还有其他重要的功能，PFTK1通过PI3K/AKT通路调节少突胶质细胞分化[12]。PFTK1 能使TAGLN2磷酸化，而磷酸化的TAGLN2与微丝的结合能力减弱，致使肝癌细胞的迁移能力增强[13]。PFFK1也能通过使CaD磷酸化，增强其与微丝的亲和力，促使微丝聚合和产生应力纤维，与肝癌细胞的侵袭和转移密切相关[14]。

2 PFTK1的表达与乳腺癌的相关性

2.1 PFTK1与乳腺癌发生发展 Gu等[15]用免疫印迹法研究8组乳腺癌组织及相邻正常组织，分析了PFTK1的表达。结果显示，PFTK1在癌组织中的蛋白含量高于正常组织。并通过定量RT-PCR检测出mRNA的表达与PFTK1蛋白水平正相关。同时还用免疫印迹法比较乳腺癌细胞与人胚胎肾 239T 细胞中的PFTK1水平，结果显示所有的乳腺癌细胞均高表达PFTK1。因此可知PFTK1与乳腺癌的发生发展有关联性。虽然PFTK1通过参与多种信号通路促进恶性肿瘤的发生及发展过程，但关于在乳腺癌中的作用机制鲜有报道。Gu等首次发现和证实了在MDA-MB231细胞株中一种与PFTK1相互作用的Cyclin B 蛋白，其PFTK1/Cyclin B复合物可能增加DVL2的数量，从而激活非经典的Wnt/β-catenin信号通路，参与乳腺癌的发展。并通过实验证实PFTK1通过参与细胞周期的调节促进MDA-MB231细胞株的增殖。由此，PFTK1在乳腺癌的发生发展中起到一定的促进作用。

2.2 PFTK1与乳腺癌转移 Gu等[15]用免疫组化及卡方检验检测分析研究107例乳腺癌样本与16例正常样本中PFTK1与患者临床病理参数之间的关系。结果显示，PFTK1高表达与乳腺癌患者的年龄、组织、ER、PR、HER-2、大小无关，与肿瘤的等级、Ki-67、腋窝淋巴结情况相关，均具有统计学意义(P<0.01)。提示PFTK1可能会影响乳腺癌的进展和转移。尽管PFTK1的表达与淋巴结转移的机制尚不明确，但上述研究可以表明PFTK1在乳腺癌中的表达为临床判断淋巴结转移的风险提供了一个重要的参考依据。还有其他实验研究发现PFTK1蛋白在乳腺癌MDA-MB231细胞株中普遍表达，下调PFTK1能降低Cyclin D1和PCNA蛋白的数量，高表达的PFTK1能显著提升MDA-MB231细胞的增殖、转移、侵袭能力。故PFTK1在乳腺癌的转移和侵袭中同样具有重要的作用。

2.3 PFTK1与乳腺癌预后 Gu等[15]通过研究分析123例标本PFTK1的表达与患者预后的关系后，发现PFTK1高表达的患者与低表达的患者相比，淋巴结有明显的转移且生存率显著降低 (P<0.01)，证实PFTK1对乳腺癌的预后有重要意义。虽然化疗耐药与乳腺癌患者的预后息息相关，然而并没有实验研究PFTK1在乳腺癌中化疗耐药的相关性。Miyagaki等[9]通过免疫组织化学技术方法，分析研究了223例食管鳞状细胞癌患者样本的PFTK1蛋白表达，发现PFTK1阳性患者的5 a生存率为43.6%，而阴患性者生存率为66.2%，差异有统计学意义(P<0.01)。而且发现在某些病例中的PFTK1蛋白水平在化疗前后也发生改变，大约90%的患者在治疗前PFTK1检测是阳性表达，化疗后检测仍是阳性。而化疗前PFTK1阴性表达的患者，化疗后有超过30%的患者在被切除组织中检测PFTK1表达呈阳性。化疗前后PFTK1表达的改变揭示了PFTK1可能在肿瘤的化疗耐药中发挥作用，这可以为研究PFTK1在乳腺癌中化疗耐药的相关性提供参考，并为以后的临床研究提供方向。PFTK1可以作为预测乳腺癌预后的因素，为评估乳腺癌患者的预后情况提供参考。

3 小结与展望

PFTK1通过参与细胞周期调控、激活Wnt信号通路和非经典的Wnt/β-catenin信号通路，参与肿瘤的发生发展。在乳腺癌中高表达，与肿瘤的等级、腋窝淋巴结状态、Ki-67正相关，能够调控乳腺癌细胞的增殖、转移、侵袭能力，并且其高表达与乳腺癌患者不良预后明显相关。这些结果均表明，不仅能通过PFTK1的表达情况评估乳腺癌患者的恶性程度，预测淋巴结转移风险，还能判断患者预后。因此PFTK1在乳腺癌的临床诊断与治疗中有望成为一个新的独立的肿瘤标记物。研制出针对PFTK1的靶向治疗药物，可为乳腺癌的治疗提供新的治疗策略。然而对PFTK1在乳腺癌方面的研究甚少，PFTK1在乳腺癌化疗中的耐药需要进一步的研究。除此以外，PFTK1在乳腺癌进展中的机制更待进一步完善。

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(收稿 2017-01-01)

R735.3

A

1077-8991(2017)03-0092-03

*通讯作者：李靖若，郑州大学第一附属医院乳腺外科，E-mail：jingruoli@163.com