维持性血液透析对终末期肾病合并HBV感染者病毒载量的影响

张会芳， 李用国

(哈尔滨医科大学附属第一医院 感染科， 哈尔滨 150001)

维持性血液透析对终末期肾病合并HBV感染者病毒载量的影响

张会芳， 李用国

(哈尔滨医科大学附属第一医院 感染科， 哈尔滨 150001)

终末期肾病合并HBV感染的血液透析患者，其HBV DNA载量相对较低且稳定。有研究认为，血液透析对HBV DNA载量有一定影响，可以降低HBV DNA载量，但是具体机制尚不清楚。可能与以下因素有关：HBV DNA通过透析膜进入到透析液中，HBV DNA吸附在透析膜上，部分病毒颗粒被破坏以及血液透析过程中产生具有抗病毒特性的物质。目前对于维持性血液透析HBV感染者的影响机制尚无统一结论。综述了维持性血液透析对终末期肾病合并HBV感染者的影响因素及其最新进展。

血液透析滤过； 终末期肾病； 肝炎病毒， 乙型； 病毒载量; 综述

HBV感染是危害人类健康最严重的公共卫生问题之一。我国是HBV感染高发区，人群中HBsAg携带率较高，其中肾病患者是携带HBV的高发人群[1]，同时慢性乙型肝炎患者发生肾损伤的风险较普通患者高[2]，我国肾脏疾病合并HBV 感染的发生率为6.8%～20%[3]，因此需采取有效措施积极控制HBV的传播。近年来，因肾衰竭而维持性血液透析(maintained hemodialysis,MHD)的人数也在逐年递增，MHD是绝大多数终末期肾病患者的主要替代治疗手段[4-5]。MHD患者由于免疫力低下，加之严重贫血、 营养不良、抵抗力差，需长期血液透析及反复输血治疗，极易受到肝炎病毒的侵犯，因此成为感染病毒性肝炎的高危人群[6]。本文就MHD对终末期肾病合并HBV感染影响的最新研究进展作一综述。

1 研究现状

对于终末期肾病合并HBV感染的MHD患者，其HBV DNA载量较其他患者存在差异。Köhler[7]认为此类患者由于B淋巴细胞及T淋巴细胞免疫功能的缺陷，其HBV DNA载量相对更高，但是多数研究认为，终末期肾病合并HBV感染的血液透析患者的HBV DNA载量相对较低且稳定。Moutinho 等[8]研究提出，HBsAg阳性的血液透析患者中，14%～58%检测不到HBV。在普通HBV感染者中，由于干扰因素太多，如试剂厂家不同、HBV DNA检测下限不同以及抗病毒治疗方法不同等，HBV DNA检测不到的比例尚未统计，上述数据缺乏对比。 Moutinho等[8]研究发现，58%的终末期肾病合并HBV感染的MHD患者(n=50)检测不到HBV DNA,24%的患者HBV DNA载量<10 000拷贝/ml，12%的患者HBV DNA载量在10 000～100 000拷贝/ml，HBV DNA载量>100 000拷贝/ml只有6%。汪虹伶等[9]报道，终末期肾病合并HBV感染的血液透析患者中，HBV感染组(n=83)的HBV DNA均为阳性，经过MHD，在未经HBV抗病毒治疗的前提下，有7例转阴，其中4例转阴时间发生在透析1 年内，其余3 例发生在透析后3、4和8年内。有个案[10]报道，经过长期的血液透析，患者未行HBV抗病毒治疗，HBsAg消失。总之，终末期肾病合并HBV感染的血液透析患者，其HBV DNA载量相对较低且稳定[11-12]，这种现象所涉及的机制知之甚少，可能是多因素的[13]。

2 MHD对终末期肾病合并HBV感染者HBV DNA载量的影响

2.1 病毒颗粒吸附在透析器的表面，部分病毒颗粒被破坏 针对终末期肾病合并HBV感染的血液透析患者的病毒载量的研究相对较少，在Tseng等[14]的临床研究中，排除了抗HBV治疗或同时合并HCV感染的患者，检测了患者在血液透析前、血液透析后以及透析48 h后的HBV DNA载量，实验组(n=30)患者血液透析后的HBV DNA载量较透析前明显降低[(3.686±1.114) log10拷贝/ml vs (3.823±1.130) log10拷贝/ml]，差异有统计学意义(P=0.004)，48 h后HBV DNA载量[(3.702±1.094)log10拷贝/ml]与血液透析前和血液透析后相比差异均无统计学意义 (P值均>0.05) 。Tseng等[15]首次证明了血液透析在降低HBV DNA载量时可能有潜在的作用,并推测血液透析能够降低HBV DNA载量的原因可能是一部分HBV颗粒吸附在透析器的表面，同时部分HBV颗粒被破坏。

2.2 HBV DNA进入到透析液中 Kroes等[16]研究发现,在终末期肾病合并HBV感染的血液透析患者中，运用超敏检测方法可间歇性检测到透析液中的HBV DNA。HBV DNA直径约42 nm，明显大于透析器膜孔径(5～8 nm)，正常情况下不允许HBV DNA通过。Kroes等并没有直接阐述HBV DNA进入到透析液中的机制，或许可以用HCV相关的研究来解释，有学者认为HCV阳性患者血液中的病毒，能够通过半透膜进入血液透析液内，如Eisei等[17]提出使用大孔径高效率透析器，在较高的跨膜压下，HCV就可能出现跨膜运动，如聚砜膜透析器。聚砜膜透析器膜孔径是5～8 nm,HCV的直径为30～38 nm。虽然HCV的直径大于膜孔径，但在透析时跨膜压达到100～400 mm Hg[18],HCV就有可能从血液中逃逸至透析液中[19]。因此推测，对于终末期肾病合并HBV感染的血液透析患者，当跨膜压达到一定范围时，HBV DNA也能够通过半透膜进入透析液内。汪虹伶等[9]研究提出透析器在装配使用及运输过程中有可能造成微小断裂，透析器破膜在所难免，致使病毒迁移，从而降低血液中HBV DNA水平。

2.3 肝细胞生长因子(HGF)的产生 至今没有证实HGF具有抗HBV的作用，但是Fabrizi等的[20]的研究提出，在血液透析过程中，可能产生了具有抗病毒特性的HGF及其他的细胞因子，但是相关的临床试验还在进行中。

HGF最初是在部分肝脏切除的大鼠血清中发现的，并被称为肝细胞DNA合成有效的刺激因子[21]，具有保护性作用，能够加速受损肝脏的修复。HGF来源于间质细胞，如肝Kupffer细胞、肺成纤维细胞和系膜细胞，HGF参与多种上皮细胞的有丝分裂。HGF对肝细胞的增殖具有较强的促有丝分裂作用，而肝细胞的增殖与肝再生密切相关，当肝损伤时HGF表达增加，而应用抗体中和内源性HGF后，可以加重肝损伤[22]。HGF具有促新生血管生成作用[23-25]，从而改善机体局部微循环，促进肝功能恢复。夏国园等[26]研究已证明,HGF还可以通过多种机制发挥抗纤维化作用保护肝功能，改善肝脏疾病预后状况。

Bilezikçi等[27]的研究表明，组织(如肝脏或者肾脏)损伤时，HGF的表达不仅在损伤的组织中明显增加，而且在远处器官，如肺脏、脾脏也会增加。血液透析过程中，HGF会明显增高，并且血液透析诱导产生的HGF至少可持续到透析后24 h[28]。MHD的患者，肝素的使用能够使得HGF反复的、显著的、长时间的增高。在Christidou等[29]的研究中，实验组在透析10 min时使用低分子肝素，而对照组未使用低分子肝素，分别测定2组透析患者在开始时(t0)、透析10 min(t10)以及20 min(t20)时的HGF浓度，结果发现：实验组，t20与t0、t10相比，HGF分别升高了(666.3±211.0)%、(894.2±506.0)%(P值均<0.001)。实验组与对照组在t0和t10时，HGF浓度没有明显差别，在t20时，实验组HGF浓度明显高于对照组(P<0.001)。因此，血液透析患者的HGF浓度明显升高是由于低分子肝素的使用引起的。在Rampino等[30]的研究中，血液透析的患者无论是否使用肝素，HGF浓度都会显著提高，而对于HGF的峰值，使用肝素的人群明显高于未使用肝素的人群。

2.4 IFNα的产生 IFNα是一种高效的抗病毒生物活性物质，抑制HBV的复制；又是一种具有广泛免疫调节作用的淋巴因子, IFNα治疗慢性乙型肝炎具有一定的疗效[31]。

目前对于终末期肾病合并HBV感染的MHD患者，血液透析过程中是否能够产生内源性IFNα，进而降低HBV DNA尚未研究,但是在HCV中有类似的报道。Badalamenti等[32]研究表明：透析后所有患者的HCV RNA水平均有所下降，但下降的幅度3%至95%不等，随着时间推移，HCV RNA水平逐步增加，并在48 h内恢复到基础水平(透析前)，在下一个透析治疗后HCV RNA水平再次减少。使用纤维素膜和高生物相容性合成膜血液透析时，HCV RNA滴度的变化没有明显差异。在使用纤维素膜(n=11)和高生物相容性合成膜(n=11)血液透析治疗后，血浆IFNα水平显著增加，并在48 h内恢复到血液透析前水平，在下一次透析过程中，IFNα水平再次增加。因此，推测血液透析治疗对HCV患者来说是一个积极的过程，可以降低病毒载量。同时，Badalamenti等观察到HCV RNA滴度的降低与IFNα水平的增高是一致的。总之，内源性IFNα的产生与血液透析有关，血液透析患者的HCV RNA出现间歇性降低与内源性IFNα紧密相关。虽然Badalamenti等的研究没有证据证明HCV RNA滴度的降低与IFNα水平的增高之间的因果关系，但其对于终末期肾病合并HCV的血液透析患者的病情进展缓慢提出了一种新机制。笔者推测，终末期肾病合并HBV感染的血液透析患者中，可能也存在IFNα水平增高的现象。

但是Fabrizi等[33]研究发现，7%(n=40)的终末期肾病合并HBV感染者的IFNα水平增高，他认为血液透析可以降低终末期肾病合并HBV感染患者的病毒载量与血液透析时IFNα水平变化无关。内源性IFNα是否与HBV DNA降低有关，仍无定论。

3 MHD对乙型肝炎患者预后的影响

目前MHD对HBsAg转阴的报道只局限于个案，缺乏大样本的研究。与正常人群相比，此类患者的肝硬化、肝癌发生率明显增高，而和单纯的乙型肝炎患者的肝硬化及肝癌发生率尚缺乏对比，仍需进一步研究。既往对此两类患者生存年限的研究都是小样本、单中心的调查，Kwon等[34]的研究中，所有患者均为终末期肾病，规律血液透析维持治疗，其中HBV感染组221例，无HBV感染组2992例，少数乙型肝炎患者口服核苷类似物抗病毒治疗。与无HBV感染组相比，HBV感染组患者的初始透析年龄偏低，男性占多数，且各种合并症如糖尿病、冠心病、慢性肺疾病所占比例均低于无HBV感染组。经过(23.5±13.3)个月的随访，其中28例HBsAg阳性的患者死亡，感染是最常见的原因。HBV感染组和非HBV感染组36个月生存率分别为80.2%、80.4%，2组间无显著差异(P=0.37)。亚组分析显示，HBV感染与65岁以上血液透析患者病死率显著相关，但HBV感染影响老年人病死率的致病机制尚不清楚。然而，这一发现提示HBV感染对病死率的长期影响依然存在，需要对乙型肝炎患者进行长期随访研究。

4 小结及展望

对于终末期肾病合并HBV感染的血液透析患者，其HBV DNA载量相对较低且稳定的报道很多，但是探讨其机制的文章较少。本研究尚存在不足之处，如对于病毒颗粒吸附在透析器的表面，部分病毒颗粒被破坏这一观点，文献支持相对较少;对于IFNα的产生是否与此种现象有关，仍有争议；在血液透析过程中是否产生抗病毒特性的物质仍需进一步探讨。目前针对此类人群的研究只局限于MHD能够降低HBV DNA水平及HBsAg消失的个案报道，MHD是否能够影响此类患者的长期生存年限，仍需长期随访。

[1] XIANG F, ZHU J, CAO X, et al． Lymphocyte depletion and subset alteration correlate to renal function in chronic kidney disease patients[J]. Ren Fail, 2015, 130(9): 1-8．

[2] Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association.Expert consensus on antiviral therapy for chronic hepatitis B with renal injury or high risk of renal injury [J]. J Clin Hepatol, 2016, 32(12): 2242-2247. (in Chinese) 中华医学会肝病学分会．伴有肾脏损伤及其高危风险的慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗专家共识[J]． 临床肝胆病杂志, 2016, 32(12): 2242-2247.

[3] WANG X, ZHOU Y, ZHU N, et al． The deposition of Notch1 in hepatitis B virus-associated nephropathy and its role in hepatitis B virus X proteininduced epithelial-mesenchymaltransdifferentiation and immunity disorder in renal tubular epithelial cells[J]．J Viral Hepat, 2014, 21(10): 734-743.

[4] SHEN QH. Chinese patients with uremia tend to have a younger age[N]. Health News, 2011-11-15. (in Chinese) 申琼鹤. 中国尿毒症患者年轻化趋势明显提高[N]. 健康报, 2011-11-15.

[5] ZHANG YZ, SU W, SHANG YQ, et al. A clinical study of decrease in hepatitis B surface antibody titer in patients on maintenance hemodialysis[J]. Occupat Health, 2012, 28(4): 503-504．(in Chinese) 张岩郅, 苏伟, 尚有全, 等． 维持性血液透析患者乙肝表面抗体滴度衰减的临床观察[J]. 职业与健康, 2012, 28(4): 503-504．[6] LIU Q, YAO L, LIU XD, et al. Analysis of virus hepatitis infection in maintenance hemodialysis patients[J].Chin J Blood Purificat, 2012, 11(8): 417-420. (in Chinese) 刘强, 姚丽, 刘晓丹, 等. 维持性血液透析患者病毒性肝炎感染分析[J].中国血液净化, 2012, 11(8): 417-420.

[7] KÖHLER H. Hepatitis B immunization in dialysis patients - is it worthwhile?[J]. Nephrol Dial Transplant, 1994, 9(12): 1719-1720.

[8] MOUTINHO RS, PEREZ RM, MEDIAN-PESTANA JO, et al. Low HBV DNA levels in end-stage renal disease patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B[J]. J Med Virol, 2006, 78(10): 1284-1288.

[9] WANG HL, PEGN HQ, LIN WP, et al. Clinical investigation and analysis in maintenance hemodialysis patients with HBV and HCV infection[J].Chin J Blood Purificat, 2012, 11(3): 168-170. (in Chinese) 汪虹伶, 彭洪泉, 林婉萍, 等. 维持性血液透析患者乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染临床调查分析[J].中国血液净化, 2012, 11(3): 168-170.

[10] PATEL C, MONGAETAL D, ALEXANDER M, et al. Spontaneous clearance of hepatitis B surface antigenemia after long-term hemodialysis[J]. Semin Dial, 2014, 27(1): 57-59.

[11] FABRIZI F, MESSA P, MARTIN P. Hepatitis B virus infection and the dialysis patient[J]. Semin Dial, 2008, 21(5): 440-446. [12] WONG PN, FUNG TT, MAK K, et al. Hepatitis B virus infection in dialysis patients [J]. J Gastroenterol Hepatol, 2005, 20(11): 1641-1651.

[13] CARVALHO-FILHO RJ, FELDNER AC, SILVA AE, et al. Management of hepatitis C in patients with chronic kidney disease[J].World J Gastroenterol, 2015, 21(2): 408-422.[14] TSENG GY, LIN HJ, FANG CT, et al. Hemodialysis reduces the viral load in uremic patients with chronic hepatitis B infection[J]. Ren Fail, 2008, 30(10): 1000-1005.

[15] FURUSYO N, HAYASHI J, ARIYAMA I, et al. Maintenance hemodialysis decreases serum hepatitis C virus (HCV) RNA levels in hemodialysis patients with chronic HCV infection[J]. Am J Gastroenterol, 2000, 95(2): 490-496.

[16] KROES AC, van BOMMEL EF, NIESTERS HG, et al. Hepatitis B viral DNA detectable in dialysate[J]. Nephron, 1994, 67(3): 369.

[17] EISEI N, AKIHIDE N, AKIRA O, et al. Hepatitis C virus in blood and dialysate in hemodialysis[J]. Am J Kidney Dis, 2001, 37(1): 38-42.

[18] GARCIA-VALDECASASJ, GARCIA F, BERNAL MC, et al. Can HCV-RNA pass through dialysis(HD) membranes?[J]. J Am So Nephro, 1998(abstr), 19: 209A.

[19] CARAMELO C, NAVAS S, ALBEROLA ML, et al. Evidence against transmission of hepatitis C virus through hemodialysis ultrafiltrate and peritoneal fluid[J]. Nephron, 1994, 66(4): 470-473.

[20] FABRIZI F, MESSA P, MARTIN P. Impact of hemodialysis therapy on hepatitis C virus infection: a deeper insight[J]. Int J Artif Organs, 2009, 32(1): 1-11.

[21] BOROS P, MILLER CM. Hepatocyte growth factor: a multifunctional cytokine[J]. Lancet, 1995, 345(8945): 293-295.[22] CHEN EL, CHEN Z. Research advances in hepatocyte growth factor and liver diseases[J]. J Nantong Univ(Med Sci), 2013, 33(4): 310-314. (in Chinese) 陈二林, 陈钟. 肝细胞生长因子与肝脏疾病的研究进展[J] .南通大学学报(医学版), 2013, 33(4): 310-314.

[23] LIU R, WU S, CAO G, et al. Transfection of human hepatocyte growth factor gene inhibits advancing pulmonary arterial hypertension induced by shunt flow in a rabbit model[J]. Transplant Proc, 2013, 45(2): 705-712.

[24] SALA V, CREPALDI T. Novel therapy for myocardial infarction: can HGF/Met be beneficial?[J]. Cell Mol Life Sci, 2011, 68(10): 1703-1717.

[25] CHEN AP, ZENG ZY, YANG SS, et al. Combination transplantation of bone marrow mesenchymal stem cells and hepatocyte growth factor gene in the treatment of chronic ischemic heart disease in pigs[J]. Chin J Clin Thoracic Cardiovascular Surg, 2012, 19(3): 286-292. (in Chinese) 陈安平, 曾志勇, 杨胜生, 等. 肝细胞生长因子及骨髓间充质干细胞联合移植治疗慢性缺血性心脏病的实验研究[J]. 中国胸心血管外科临床杂志, 2012, 19(3): 286-292.

[26] XIA GY, JIANG ZZ, DONG L, et al. Experimental study of ultrasound microbubble-mediated HGF gene transfer on liver fibrosis in rats[J]. Chin J Ultrasonogr, 2011, 20(8): 707-710. (in Chinese) 夏国园, 江珍珍, 董梁, 等. 超声作用下微泡携肝细胞生长因子治疗大鼠肝纤维化的实验研究[J].中华超声影像学杂志, 2011, 20(8): 707-710.

[27] BILEZIKÇI B, DEMIRHAN B, OZDERMIR N,et al. Expression of hepatocyte growth factor in chronic hepatitis: effect of hemodialysis[J]. Renal Failure, 2006, 28(7): 557-560.

[28] RAMPINO T, LIBETTA C, SIMONE WD, et al. Hemodialysis prevents liver disease caused by hepatitis C virus:role of hepatocyte growth factor release[J]. Kidney Int, 2000, 56(6): 2286-2291.

[29] CHRISTIDOU F, BAMICHAS G, GALAKTIDOU G, et al. Elevated hepatocyte growth factor levels at the beginning of high-flux hemodialysis are due to heparin administration[J]. Renal Failure, 2009, 30(9): 861-864.

[30] RAMPINO T, LIBETTA C, SIMONE WD, et al. Hemodialysis stimulates hepatocyte growth factor release[J]. Kidney Int, 1998, 53(5): 1382-1388.

[31] Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases Chinese, Medical Association. The guide line of prevention and treatment for chronic hepatitis B: a 2015 update[J]. J Clin Hepatol, 2015, 31(12): 1941-1960. (in Chinese) 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新)[J]. 临床肝胆病杂志, 2015, 31(12): 1941-1960.

[32] BADALAMENTI S, CATANIA A, LUNGHI G, et al. Changes in viremia and circulating interferon during hemodialysis in hepatitis C virus-positive patients: only coincidental phenomena?[J]. Am J Kidney Dis, 2003, 42(1): 143-150.

[33] FABRIZI F, LUNGHI G, ALONGI G, et al. Kinetics of hepatitis B virus load during haemodialysis sessions and α-interferon: a prospective study[J]. Kidney Blood Press Res, 2013, 37(4-5): 286-294.

[34] KWON E, CHO JH, JANG HM, et al. Differential effect of viral hepatitis infection on mortality among korean maintenance dialysis patients: a prospective multicenter cohort study[J]. PLoS One, 2015, 10(8): e0135476.

引证本文：ZHANG HF, LI YG. Influence of maintained hemodialysis on viral load in patients with end-stage renal disease with HBV infection[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(7): 1354-1357. (in Chinese) 张会芳, 李用国. 维持性血液透析对终末期肾病合并HBV感染者病毒载量的影响[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(7): 1354-1357.

(本文编辑：王 莹)

Influence of maintained hemodialysis on viral load in patients with end-stage renal disease with HBV infection

ZHANGHuifang,LIYongguo.

(DepartmentofInfectiousDiseases,TheFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

In the patients with end-stage renal disease (ESRD) with hepatitis B virus (HBV) infection who underwent hemodialysis, the viral load of HBV DNA is relatively low and stable. For this phenomenon, some studies suggest that hemodialysis can reduce the HBV DNA load. The mechanism, which remains unclear, may be as follows: when HBV DNA enters the dialysate through the dialysis membrane, it was adsorbed onto the dialysis membrane; some virus particles were destroyed, and antiviral substances were produced in the course of hemodialysis. At present, there is no consensus on the mechanism responsible for the influence of maintained hemodialysis on the viral load of HBV DNA. This article reviews the factors involved in the influence of maintained hemodialysis on the viral load in ESRD patients with HBV infection and the recent progress.

hemodiafiltration; end-stage renal disease; hepatitis B virus; viral load; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.033

2017-01-12；

2017-02-24。

张会芳(1986-)，女，主要从事病毒性肝炎与血液透析方面的研究。

李用国，电子信箱：liyongguodoctor@163.com。

R512. 6

A

1001-5256(2017)07-1354-04