外泌体在肿瘤中的研究进展*

关茜,申娴娟,王旭东,鞠少卿

(南通大学附属医院a.检验医学中心b.临床医学研究中心，江苏南通 226001)

·综述·

外泌体在肿瘤中的研究进展*

关茜a,申娴娟b,王旭东a,鞠少卿a

(南通大学附属医院a.检验医学中心b.临床医学研究中心，江苏南通 226001)

外泌体(exosomes)是一种所有细胞都释放的胞外囊泡，其直径为30～150 nm。外泌体包含了DNA、RNA和蛋白质等内容物。外泌体可以调节细胞间通讯，活化它们所参与或相互作用的细胞内信号通路。外泌体可在肿瘤微环境中检测到，越来越多的证据表明外泌体在促进肿瘤生长中起到重要作用，其参与血管生成、免疫应答和肿瘤转移等活动。循环中的外泌体可能会成为液体活检且无创的生物学标志物应用到肿瘤患者的早期检测、诊断和治疗中。

外泌体；肿瘤；肿瘤发生

细胞可以通过分泌胞外囊泡(extracellular vesicles，EVs)的方式与相邻细胞或者远端细胞进行通讯。目前文献报道的胞外囊泡主要有微泡(microvesicles，MVs)和外泌体(exosomes)[1]。外泌体是直径为30～150 nm的膜囊泡，来源于与胞浆膜融合的多泡体(multivesicles bodies，MVBs)。而微泡的直径为100～1 000 nm，由质膜直接向外“出芽”形成[2]。在上世纪八十年代，外泌体的分泌被误认为只是用于清除细胞内容物中的“垃圾”，直到2006、2007年Ratajczak等和Valadi等分别发现外泌体的内容物包含了mRNA、miRNA、DNA片段、脂质和蛋白质，并且外泌体相关的mRNA可以通过靶细胞翻译成相应的蛋白质[3]。研究表明，B淋巴细胞、T淋巴细胞、树突状细胞、纤维母细胞、肥大细胞、神经元、上皮细胞、间充质干细胞和肿瘤细胞等多种不同细胞皆可释放外泌体，并且在血液、尿液、精液、脑脊液、唾液、乳汁、羊水、腹水和胆汁等多种体液中均可分离得到外泌体[4-6]。随着对外泌体的内容物及其与受体细胞相互作用研究的不断深入，现已发现外泌体参与调节靶向信息转移。外泌体作为载体，通过转移生物活性分子，在免疫监视、血管形成、肿瘤的发生、发展等过程中起到重要作用，可能为多种疾病提供新的诊断思路和治疗靶点。其中肿瘤来源的外泌体(tumor-derived exosomes，TEXs)已经成为一种新的肿瘤标志物，日趋成为研究热点[7]。因此，本文对外泌体在肿瘤中的研究进展作一综述。

1 外泌体的形成及其结构

外泌体的形成包含4个阶段：起始阶段、内吞作用、多泡体形成、外泌体分泌。外泌体的形成是通过质膜向内“出芽”形成细胞内涵体，内涵体进一步内陷形成多泡体(MVBs)。一部分多泡体与细胞内溶酶体结合，使其内容物降解；另一部分多泡体与质膜融合，以外泌体的形式，将其内容物释放到胞外空间[8]。多泡体的形成依赖2种方式，一种是依赖转运所需的内吞体分选复合物(endosomal sorting complexes required for transport complexes，ESCRT complexes)的通路，另一种是不依赖EGCRT通路。不依赖EGCRT的外泌体形成途径包含的分子有脂质体、四跨膜蛋白超家族(tetraspanins)、热休克蛋白等[9]。而且，外泌体的形成与许多因素相关，包括了细胞外的刺激，例如微生物的侵袭或其他刺激[10]。

外泌体由脂质双分子层组成，内容物包括蛋白质、RNA、DNA等。目前，根据数据库ExoCarta(http：//www.exocarta.org/)收录统计，外泌体中已经有9 769种蛋白质、3 408种mRNA、2 838种miRNA被发现。外泌体中含有的脂质包括胆固醇、鞘磷脂、磷脂、饱和脂肪酸等。外泌体中的蛋白质包括与膜运输和融合相关的蛋白质，例如Rab蛋白家族、膜联蛋白；还有与外泌体形成相关的蛋白质，例如ESCRT复合物、ALG2相互作用蛋白X(ALIX)、肿瘤易感基因101(TSG101)等。此外还富集了热休克蛋白(HSP70、HSP90)、整联蛋白、四跨膜蛋白超家族(tetraspanins、CD9、CD63、CD81和CD82)、MHC Ⅱ、上皮细胞黏附分子、HER2等。miRNA和mRNA是外泌体中最先被发现的核酸种类，随后，lncRNA、tRNA、病毒RNA等其他RNA种类也相继被发现。

2 外泌体在肿瘤中的功能

肿瘤是一个复杂的组织，它不仅由肿瘤细胞组成，还包括了基质细胞、炎症细胞、脉管系统、细胞外基质(ECM)，这些共同组成了肿瘤微环境(TME)。肿瘤的发展、转移和耐药皆取决于肿瘤细胞与其微环境的沟通交流，而外泌体则是肿瘤细胞间交流、肿瘤细胞与其他类型细胞交流以及肿瘤细胞与肿瘤微环境之间交流的一种重要方式。外泌体通过在不同细胞间转运癌基因和蛋白质的方式，促进肿瘤形成和发展，在肿瘤形成、生长、转移和耐药中起到关键作用。此外，肿瘤外泌体还可作为液体活检手段应用于乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤等恶性肿瘤的诊断。

2.1 外泌体与肿瘤的发生 外泌体作为细胞间通讯的载体，通过转运癌基因或致癌因素来促进肿瘤形成。Melo等[11]发现来源于乳腺癌细胞中的外泌体含有使miRNA前体(pre-miRNA)成熟为miRNA的Dicer切割酶，可以介导原本细胞中沉默mRNA的高效、快速转录。因此乳腺癌细胞和乳腺癌患者血清中的外泌体可以导致正常上皮细胞形成Dicer酶依赖性肿瘤。Abd Elmageed等[12]发现外泌体中包含多种致癌因素，包括Hras和Kras转录本，致癌的miRNAs(miR-125b、miR-130b、miR-155)及Ras超家族的GTP酶，上述分子通过前列腺癌细胞外泌体引起脂肪干细胞的恶性转化。表明外泌体在正常细胞向恶性肿瘤细胞转化过程中起重要作用。

2.2 外泌体与肿瘤血管形成 肿瘤的新生血管形成在肿瘤生长和侵袭转移中起到重要作用。越来越多的研究表明，肿瘤来源的外泌体通过运输血管生成相关蛋白质和核酸物质，如促血管生成调节因子VEGF、FGF、IL-6、IL-8、血管生成素等，还有可以促进血管生成的miRNA、mRNA等[13]，对血管生成相关细胞产生复杂的影响。肿瘤外泌体上的鞘磷脂可以促进内皮细胞的移行和血管生成，还可破坏内皮细胞的完整性。Zhou等[14]研究表明，乳腺癌来源的外泌体中高表达的miR-105可下调紧密连接蛋白ZO-1(zonula oc-cludens-1)，增加血管通透性，促进肿瘤转移。Nazarenko等[15]研究发现，肿瘤来源的Tspan8+外泌体通过增加促进内皮细胞增殖移行分子—VEGF、血管性血友病因子(VWF)的表达水平，促进肿瘤血管形成。此外，肿瘤来源的外泌体富含促使细胞外基质降解的基质金属蛋白酶(MMP)及MMP的诱导因子CD147，从而促进血管生成。由此可知，外泌体既可通过直接转运血管生成蛋白质到内皮细胞，促进血管生成，又可通过外泌体中的miRNA来调节内皮细胞的血管生成。

2.3 外泌体与肿瘤转移 越来越多的研究表明，外泌体与肿瘤转移密切相关。近期，有学者利用Cre-Lops系统在体内直观的观测到靶细胞对外泌体的摄取，以及外泌体对靶细胞的改变。通过这一系统，发现低恶性程度的细胞摄取了恶性肿瘤细胞分泌的外泌体之后，表现出更强的迁移能力和转移能力。这一结果进一步论证了外泌体与肿瘤微环境之间的“cross-talk(交互作用)”在肿瘤发展和转移中的重要作用[16]。外泌体促进肿瘤转移体现在3个方面：增强肿瘤细胞的迁移和侵袭、建立肿瘤细胞转移前的微环境和重塑细胞外基质[17]。研究发现具有高转移性的肿瘤细胞来源的外泌体与低转移性细胞的外泌体相比，携带完全不同的内容物，包括在蛋白质图谱上的不同，例如MET、CD44、热休克蛋白70等，此外，还有在肿瘤形成和转移中起重要作用的miRNA。肿瘤来源的外泌体可引起淋巴结微环境中转移因子(integrin αv、MAPK和TNFa)的表达上调，促进肿瘤的淋巴结转移。在转移位点积聚的外泌体可以导致细胞外基质重塑、血管通透性增加和肿瘤转移相关基因表达异常[18]。外泌体还可通过活化成纤维细胞来影响肿瘤微环境，从而促进肿瘤的发展和免疫。研究表明，乳腺癌中分泌包含miR-9的外泌体到受体细胞，使正常成纤维细胞转化为肿瘤相关的成纤维细胞，从而重塑细胞外基质，影响肿瘤转移[19]。此外，外泌体还包含了可以降解细胞外基质的活性蛋白酶，它们选择性的直接结合外泌体表面的黏附蛋白细胞外基质结合位点，促进细胞外基质的重塑，进而影响肿瘤的增殖、侵袭和迁移。尽管这些外泌体内容物的释放机制不很清楚，但目前认为外泌体调节细胞外基质的重塑加强了成纤维细胞的粘附和迁移[20]。这些都表明外泌体调节细胞间通讯在肿瘤转移中起到重要调节作用。

2.4 外泌体与肿瘤免疫 外泌体调节的免疫抑制主要体现在两方面，一方面是对免疫细胞(DCs、NK、CD4+T、CD8+T)引起的抗肿瘤应答的抑制，另一方面是对免疫抑制细胞群或调节细胞群(MDSCs、Tregs、Bregs)的诱导[21]。肿瘤来源的外泌体可抑制骨髓前体细胞分化为树突状细胞(dendritic cells，DCs)，反之，肿瘤来源的外泌体可诱导骨髓前体细胞分化为骨髓来源的免疫抑制细胞(MDSCs)，促进肿瘤进展[22]。外泌体可通过抑制树突状细胞的成熟有助于免疫逃避。肿瘤来源的外泌体还可以通过下调NK细胞激活型受体(NKG2D)来抑制NK细胞的分化和细胞毒作用。研究表明，肿瘤来源的外泌体还抑制了T细胞分化和细胞毒作用。肿瘤细胞衍生的外泌体中含有Fas配体(FasL)可以诱导活化的T淋巴细胞的凋亡[23-24]。有文献报道，肿瘤来源的外泌体可以促进调节性T细胞(regulatory T cells，Tregs)的产生，后者可以分泌多种免疫抑制因子，从而帮助癌细胞逃离免疫攻击[25]。由此得知，外泌体具有免疫抑制特性。

同时，也有研究表明，来自于树突状细胞的外泌体可以活化T细胞和B细胞，肿瘤细胞产生的外泌体也可以转运肿瘤抗原，进而活化T细胞。有研究报道认为，肿瘤细胞产生的外泌体也可以通过热休克蛋白直接活化NK细胞，进而起到抗肿瘤免疫作用。肥大细胞产生的外泌体通过树突状细胞的分化间接活化T细胞和B细胞[26-27]。因此，外泌体也具有抗肿瘤免疫作用。外泌体在肿瘤中的免疫作用是复杂且呈动态的，外泌体作为肿瘤细胞或免疫细胞间交流的重要调节因子，其抗肿瘤或者促癌作用仍有待进一步探讨。

3 外泌体在肿瘤诊断和治疗中的作用

随着研究的深入，我们可知外泌体在许多方面的重要作用。第一、外泌体几乎在所有细胞中皆可以分离得到，不仅存在真核生物细胞中也在原核生物细胞中。第二、外泌体参与了多种正常的生物学活动，例如免疫应答、妊娠、组织修复、血液凝固等。第三、外泌体参与了多种疾病的病理生物学机制，如肿瘤、传染性疾病、神经退化疾病等。第四、这些外泌体可被细胞捕获并释放其内容物，并且很稳定，无论是在体内(体循环)还是在体外(可长期冰冻保存并且不失去生物活性)[28]。正因为外泌体的这些重要生物学特性，我们一直在探究其在临床应用中的可能。目前认为外泌体已经成为肿瘤的诊断和病情追踪的生物学标志物，可以作为给药载体或治疗剂。

3.1 外泌体与肿瘤诊断 肿瘤诊断主要依靠活组织检查，但是确诊时大多已是晚期。所以，急需寻找一个高灵敏、无创且能用于肿瘤筛查及早期诊断的标志物，外泌体正具有这样的优势。肿瘤外泌体已经被发现可用于多种肿瘤中的诊断和病程和预后监测，目前已在前列腺癌[29]、乳腺癌[30]、卵巢癌[31]、恶性胶质瘤[32]、黑色素瘤[33]等肿瘤诊治中显示其应用前景。大量研究表明，循环外泌体中可以检测到多种与肿瘤相关的肿瘤特异标志物。例如与前列腺癌密切相关的生物学标志物PCA3和TMPRSS2-ERG就存在于尿液外泌体中；结直肠癌患者腹水外泌体中claudin-3高表达；恶性胶质瘤患者血液外泌体中表达肿瘤特异的EGFR突变体Ⅲ。除了蛋白质和mRNA，miRNA作为候选的肿瘤标志物也广泛存在于外泌体中。例如前列腺癌患者尿液外泌体中的miR-107和miR-574-3p，乳腺癌患者血浆外泌体中的miR-141和miR-195，恶性胶质瘤患者血液外泌体中miR-21等，这些miRNA分子均在肿瘤患者外泌体中高表达[34]。然而，外泌体作为标志物应用到临床还需要进行大样本临床和基础研究。

3.2 外泌体与肿瘤治疗 外泌体调节的通路在肿瘤的发展进程中的作用已日益引起人们的关注，外泌体是否可能作为治疗的新靶点也引起了科研人员浓厚的兴趣。使用外泌体作为核酸和药物的运输载体受到广泛关注，因为其本身所具有广泛的生物分布性和生物相容性[35]。已有实验证实，使用外泌体传递小干扰RNA到受体细胞，可导致转录后基因沉默和引起受体肿瘤细胞的死亡[17]。外泌体已经被用于传递miRNA到特定靶点。在小鼠体内，由改进的外泌体传递let-7到EGFR+乳腺癌细胞，可明显减少肿瘤负荷[36]。此外，外泌体还可充当药物的有效运输载体。外泌体可以运载小分子药物、核酸(小干扰RNA、miRNA)、蛋白质等药物用于肿瘤治疗。例如，来源于间充质干细胞的外泌体用于包裹和运输抗肿瘤药物(如紫杉醇等)[37]。98%的中枢神经系统药物不可通过血脑屏障，外泌体可运载小分子药物通过血脑屏障[9]。除此以外，树突状细胞来源的外泌体可通过辅助T细胞促进细胞毒性T细胞的增殖，影响T细胞的分化[34]。外泌体有望成为肿瘤治疗的新靶点。

4 外泌体与肿瘤耐药

外泌体可携带一些具有耐药表型的miRNA到肿瘤细胞，从而引起肿瘤细胞抗凋亡的活动。研究发现转染成纤维细胞来源的外泌体进入乳腺癌细胞，激活了乳腺癌细胞中STAT1抗病毒信号通路和NOTCH3信号通路，引起了乳腺癌细胞对放化疗药物的耐药[38]。还有研究发现在胰腺癌中，吉西他滨使成纤维细胞外泌体分泌增加，促进Snail和miR-146a表达量增高，促使了胰腺癌细胞的耐药[39]。除了来源于基质的外泌体诱导肿瘤耐药，肿瘤细胞自身外泌体也对耐药有诱导作用。来源于HER2过表达的乳腺癌细胞系中HER2+外泌体抑制了曲妥单抗的抗肿瘤作用[40]。而且，从HER2过表达的乳腺癌患者血循环中移除HER2+外泌体可提高患者对曲妥单抗的敏感性，有利于肿瘤的治疗[41]。另有研究表明，使用中空纤维过滤技术从患者血液中移除外泌体，可使由外泌体引起的免疫耐受最小化[42]。外泌体可以引起肿瘤细胞耐药，移除外泌体可能是增加患者对治疗药物敏感性的手段之一。

5 总结与展望

目前，外泌体作为胞间通讯的重要工具已得到广泛认知，外泌体可转移生物活性分子并且影响受体细胞。在肿瘤的发生、发展过程中，肿瘤细胞分泌的外泌体可以改变肿瘤本身及其微环境，并且参与了肿瘤转移的过程。但是目前的研究中，外泌体的定量、提纯、保存还没有进行标准化，而且外泌体的功能学研究仍比较表浅，同时，外泌体的临床实验研究这一方面比较缺乏。基于目前国内外的研究，在未来一段时间里，对外泌体作为治疗和诊断的靶标的研究将会是一大热点。

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(本文编辑：许晓蒙)

10.13602/j.cnki.jcls.2017.03.12

国家自然科学基金面上项目(81271920)；江苏省社会发展-面上项目(BE2015654)；南通市科技项目(HS2015002)。

关茜，1990年生，女，硕士研究生，主要从事分子生物学研究。

鞠少卿，主任技师，教授，博士研究生导师，E-mail:jsq814@hotmail.com。

R735.7

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2016-10-17)