冠状动脉钙化临床研究新进展

金 鑫，梁 鹏，石方骞，李拥军

(河北医科大学第二医院 心内科，河北 石家庄 050000)

冠状动脉钙化临床研究新进展

金 鑫，梁 鹏，石方骞，李拥军

(河北医科大学第二医院 心内科，河北 石家庄 050000)

冠状动脉钙化是冠状动脉病变的重要特征，其对冠心病的治疗有重要价值。本文就冠状动脉钙化的发生机制、影响因素、与斑块稳定性的关系及治疗等方面作一综述。

冠状动脉钙化；机制；治疗；他汀

冠状动脉钙化是冠状动脉病变的重要特征之一，在冠心病患者中普遍存在，大量研究表明冠状动脉钙化在心血管事件、心血管危险分层、冠心病治疗等方面具有重要意义。本文就冠状动脉钙化的发生机制、影响因素、与斑块稳定性的关系及治疗等方面作一综述。

1 概述

既往传统观点认为，冠状动脉钙化是一种被动的退行性病变，由于动脉粥样硬化后期钙盐沉积于血管壁所致，沉积的钙盐主要是磷酸盐[1]。而现代观点则认为，冠状动脉钙化是一个有机的、可调控的主动过程，它的发生与骨骼形成过程中的软骨内骨化相似[2]，沉积的钙盐主要是羟磷酸钙[Ca3PO4Ca(OH)2]。

冠状动脉钙化是由血管平滑肌细胞向成骨或软骨细胞转化引起，主要表现为血管内膜钙化[3]。尽管目前关于冠状动脉钙化的发生机制方面的研究众多，但其确切机制尚未明确。目前认为冠状动脉钙化的发生机制有以下4种非互相排斥的理论：①血管平滑肌细胞和巨噬细胞所产生的凋亡细胞死亡、钙化形成羟基磷灰石矿物结晶[4]。②循环中核复合物从重塑骨或基质囊泡局部释放。③钙化分子抑制剂缺乏，这些钙化分子抑制剂包括γ-羧基谷氨酸基质蛋白(MGP)、骨桥蛋白(OPN)、胎球蛋白、焦磷酸盐等，它们通常在血管壁表达，当这些物质缺乏时均可能导致自发性钙化形成。研究表明，冠状动脉钙化病变中骨形态发生蛋白2(BMP-2)、骨形态发生蛋白4(BMP-4)、骨桥蛋白和骨连接素等有较高程度的表达，而无病变的大动脉和早期动脉粥样病变中，这些蛋白的表达程度相对较低。另外，凋亡在冠状动脉钙化的起始和发展中起着促进作用，BMP-2可能促进细胞凋亡，可能与炎症、氧化应激以及高血糖等因素有关[5]。骨保护素(OPG)是动脉钙化的抑制因子，也是一种重要的钙化调节因子，与动脉粥样硬化及冠状动脉钙化密切相关[6-7]。④体外实验研究表明，单核-巨噬细胞可通过释放如肿瘤坏死因子α、白细胞介素(IL)6和IL-1等炎症因子诱导动脉血管平滑肌细胞向具有与成骨细胞及软骨细胞相同的表型标记的钙化细胞转化，从而调控动脉钙化的进程[8]。

2 冠状动脉钙化的影响因素

①年龄：研究证实，冠状动脉粥样硬化中钙盐沉积程度随着年龄的增长而增加，相应地，冠状动脉钙化程度也会随着年龄的增长而加重[9]。②性别：来自Framingham心脏研究证实，男性冠状动脉钙化程度重于同龄女性，尤其对于年龄<60岁的人群，女性冠状动脉钙化的发生率为男性的一半[10]。③血压: 高血压患者收缩压、脉压与冠状动脉钙化程度呈正相关，而舒张压与其呈负相关。研究表明，收缩压、脉压越高冠状动脉钙化概率越高，冠状动脉钙化越严重[11]。高血压患者的未来心血管事件和(或)全因死亡率的冠状动脉钙化评分(CACS)之间也呈独立正相关。④2型糖尿病：Zhu等[12]共招募580名疑似冠心病的患者，其中包括208名糖尿病患者和380名非糖尿病患者，发现2型糖尿病患者发生冠心病血管阻塞的概率更高，CACS更高，主要心血管事件的发生率明显高于无糖尿病患者。⑤高脂血症：脂蛋白a[Lp(a)]被认为是冠状动脉钙化的独立预测因子，此外，还发现增加的Lp(a)水平和CACS之间呈正相关[13]。脂质水平是冠状动脉钙化在冠状动脉疾病无症状阶段的生物标志物。⑥肾脏疾病: 研究证实，在慢性肾脏疾病患者中血管钙化往往更加严重和普遍，与无终末期肾脏疾病患者相比，终末期肾脏疾病患者冠状动脉钙化比例更高，而且病变范围更加广泛[14]。血液透析患者具有严重的矿物质代谢紊乱，动脉钙化程度更严重，并发症更多。Bellasi等[15]对125例终末期肾病进行血液透析的患者进行计算机断层扫描评估冠状动脉钙化程度。用钙化积分/钙化斑块体积(AVR)来表示斑块密度。结果显示斑块密度及钙化斑块体积与病死率密切相关。在接受透析的终末期肾病患者中，增加的冠状动脉钙化斑块密度是血液透析患者的全因死亡率的独立预测因子。

3 冠状动脉钙化与心血管事件

近年来，大量研究表明，冠状动脉钙化与心血管事件的发生密切相关，是心血管事件的独立预测因素[16]。对于无症状的冠心病患者，检测CACS有助于及时发现心血管事件高危人群，从而降低不良事件(死亡或非致死性心肌梗死)发生率[17]。而对于有症状的冠心病患者，心肌灌注储备下降率在CACS≥400的人群中是CACS为0的人群的5倍，且CACS越高，不良事件的发生率越高(非致死性心肌梗死与死亡)[18]，表明冠状动脉钙化在有症状冠心病患者的心血管事件发生率方面具有同样高的预测价值。

4 冠状动脉钙化与斑块稳定性

冠状动脉粥样硬化斑块的不稳定性是急性冠状动脉综合征的主要因素。已经证明冠状动脉钙化与斑块负荷密切相关[19]。但是，关于冠状动脉钙化与斑块稳定性的关系尚需进一步研究。

一些传统观点认为，冠状动脉钙化的发生是通过加强易于破裂的、脆弱的动脉粥样硬化斑块的性质，进而限制斑块生长，增加动脉粥样斑块的稳定性，属于良性改变[20]。急性冠状动脉综合征患者临床影像学研究及心源性休克病例的尸检研究均证实，与稳定性斑块相比，破裂斑块及易损斑块中只有轻度冠状动脉钙化[21]。Nishihira等[22]进行的前瞻性研究中共入选24小时内急性心肌梗死患者264例，研究发现，住院死亡率与血栓独立相关，而与冠状动脉钙化无关。ROMICAT II研究[23]入选260例低中危急性胸痛及疑似急性冠状动脉综合征患者，冠状动脉CT血管成像(CCTA)显示患者均存在冠状动脉斑块。研究者将受试者的207段钙化冠状动脉分为3组，发现钙化最少的冠状动脉中高危斑块往往较多。证实冠状动脉钙化增加与斑块负担增加密切相关，同时也意味着患者已处于动脉粥样硬化晚期(与高危斑块无关)。

而另一些观点则认为，钙盐的沉积使斑块变硬、变脆，容易破裂， 从而导致局部出血及血栓形成。即尽管冠状动脉钙化是未来心脏事件的良好预测因子，但是它并不能预测不稳定斑块的发生。这对以往冠状动脉钙化传统观念提出了挑战。最新研究表明在动脉粥样硬化早期即可发现血管钙化[24]，由于钙化与非钙化部分界面生物力量的改变，反而增加粥样硬化斑块破裂的机会。斑块的稳定性与斑块表面的钙化面积和密度有关，而与机体钙化水平关系不大[25]。

点状钙化被非钙化组织包裹，是微小的、密集的(CT值>130 HU)的斑块成分，通常点状钙化的定义是指直径<3 mm的钙化[26]。稳定斑块中的钙化直径通常大于薄帽纤维粥样斑块以及斑块破裂中的钙化，并且常呈斑点(≤2 mm)或碎片状(> 2 mm，<5 mm)。碎片钙化扩散到周围的富含胶原的基质中，形成钙化斑片，即纤维钙化斑。钙化斑片可能破裂成纤维蛋白沉积的结节，并且当伴有腔内突出时，其与血栓形成相关[3]。Ehara等[27]对急性心肌梗死患者进行血管内超声成像(IVUS)，研究发现，点状钙化在发生急性血栓形成的罪犯血管中明显增加；与此同时，在靶血管存在钙化的病变中，94.4%表现为点状钙化，而未发生急性血栓的急性冠状动脉综合征患者中只有55.6%存在点状钙化，两者相比差异有统计学意义(P<0.001)。因此，点状钙化的存在为高危斑块特点之一。Hutcheson等[28]研究发现，与体积较大的钙化可能稳定斑块作用相反，生物力学模型表明斑块纤维帽内的微小钙化可导致足够的应力积累以引起斑块破裂。Sakaguchi等[29]研究共入选98例急性冠状动脉综合征患者，经过在罪犯病变采集光学相干断层扫描技术(OCT)图像，将患者分为斑块破裂组(n=38)和非破裂组(n=60)。通过多变量分析显示斑点性钙化(OR=3.19，95%CI=1.12～9.76，P=0.030)的存在和年龄(OR=1.08，95%CI=1.02～1.14，P=0.008)是斑块破裂的独立预测因素。

5 冠状动脉钙化的治疗

5.1 冠状动脉钙化与他汀类药物 随着人们对他汀类药物的深入研究，他汀类药物在调脂、修复受损内皮、提高一氧化氮生物利用度、抗炎、抗氧化、促新生血管生成、稳定动脉粥样硬化斑块、动员内皮祖细胞、抑制心肌肥厚，抗心律失常等方面具有显著多效性。其机制与其降脂作用互不关联。研究发现，他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)后，冠状动脉钙化的进展也随之减慢。然而，目前他汀类药物治疗对冠状动脉钙化斑块的作用仍存在争议[30]。

Puri等[31]研究发现他汀类药物不仅不能抑制冠状动脉钙化的进程，反而促进冠状动脉钙化。Saremi等[32]研究入选197例糖尿病患者，观察他汀类药物干预对冠状动脉钙化的作用，发现他汀治疗加快2型糖尿病患者动脉粥样硬化病变钙化的进展。Henein等[33]对圣弗朗西斯心脏研究(SFHS)(阿托伐他汀治疗组432例和安慰剂组419例)和EBEAT研究(阿托伐他汀10 mg组164例和阿托伐他汀80 mg 179例)两项研究总结表明，进行长期大剂量的他汀治疗后，冠状动脉钙化程度反而进展。Henein等[34]进行的荟萃分析证明他汀类药物可以使与冠状动脉狭窄相关的LDL-C显著减少。但是对冠状动脉钙化没有影响。这些矛盾的结果可能的原因是传统的冠状动脉钙化研究没有区分点状钙化和致密钙化斑块之间的关系。

5.2 冠状动脉钙化与介入治疗 通常在冠状动脉钙化病变处球囊难以有效地预扩张，从而出现球囊膨胀不对称，手术风险增加(如冠状动脉撕裂、血管夹层、穿孔、急性心包压塞和无复流、球囊破裂、支架膨胀不良等)。当出现严重冠状动脉钙化时，限制支架的充分扩张，出现支架贴壁不良及不规则变形等，进而增加支架内再狭窄、支架内血栓形成等风险。

2011年美国美国心脏病学会基金会(ACCF)、美国心脏协会(AHA)和美国心血管造影和介入联合会(SCAI)经皮冠状动脉介入治疗指南及我国冠状动脉钙化病变诊治中国专家共识[35-36]明确推荐：严重钙化病变可行冠状动脉斑块旋磨术预处理以改良血管条件(Ⅱa 类) 。另外如双导丝技术、切割球囊也可用来治疗冠状动脉钙化病变，但到目前为止对冠状动脉钙化的介入治疗仍具有挑战性。目前，血管开口及分叉处的狭窄性病变，以及长节段、严重钙化、偏心的狭窄等病变行经皮冠状动脉介入术时，冠状动脉内旋磨术已成为首选的介入治疗方法[37]。

6 结语

冠状动脉钙化的形成是一个有机的、复杂的、主动和可调控的过程，受年龄、性别、血压、血脂、血糖、肾脏疾病等多因素影响。尽管冠状动脉钙化是未来心脏事件的良好预测因子，但是它并不能预测不稳定斑块的发生。随着冠状动脉钙化的研究不断深入，其发生机制与临床干预尚待进一步研究与探讨。从而为冠状动脉粥样硬化性疾病的诊断和治疗提供有意义的依据。

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李拥军，Email：lyjbs2009@yeah.net

R541.4

A

1004-583X(2017)05-0457-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.05.021

2016-11-17 编辑:张卫国