二肽基肽酶Ⅳ抑制剂在2型糖尿病人群中的心血管安全性研究进展

尹 飞，李志红，苑晓超，罗加凯，王 鑫

(保定市第一中心医院 内分泌二科，河北 保定 071000)

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂在2型糖尿病人群中的心血管安全性研究进展

尹 飞，李志红，苑晓超，罗加凯，王 鑫

(保定市第一中心医院 内分泌二科，河北 保定 071000)

二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂是一类新型的口服降糖药物，它不仅能够抑制DPP-4提高内源性肠促胰素，起到降低血糖的作用，还能通过非血糖依赖途径发挥独特的心血管保护作用，改善血管内皮功能、降低血压、抑制炎症因子、改善心功能、降低血脂等。 自从2008年美国食品药品监督管理局(FDA)制定新上市降糖药物与心血管安全性的指导原则后，DPP-4抑制剂成为首个开展以心血管事件为终点的大规模临床试验的降糖药物，主要包括4大临床研究，目前已经公布结果的有3项。

糖尿病，2型；二肽基肽酶Ⅳ抑制剂；心血管疾病；心力衰竭

随着社会经济的发展和饮食习惯的转变，2型糖尿病(T2DM)的发病率正在以惊人的速度上升。最新流行病学数据显示，2014年全球共有3.87亿糖尿病患者，患病率高达8.3%。其中490万人死于糖尿病，其中绝大多数死于心血管疾病(CVD)[1-2]。有研究显示，调整其他共同危险因素之后，相对于正常对照组，T2DM患者发生CVD的风险增加1倍，40岁以上患者的预期寿命至少减少6年[2]。因此，降糖药物的心血管安全性成为其能否上市的重要评价指标。基于美国食品药品监督管理局(FDA)的建议，二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂已经开始进行大规模的前瞻性研究，探究其对心血管安全性具有重大意义。

1 DPP-4抑制剂的生物学作用

DPP-4是以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，又称CD26，是一种跨膜糖蛋白，在淋巴细胞和单核细胞等多种细胞表面表达，参与免疫调节。其天然底物是胰高血糖素样肽1(GLP-1)、葡萄糖促胰岛素分泌多肽(GIP)及其他生长因子、趋化因子、神经肽和血管活性肽等。人体进食后可刺激肠道即时分泌GLP-1，进而刺激胰岛分泌胰岛素，并可抑制胰升糖素分泌，延迟胃排空，降低血糖。但是生理条件下，人体内GLP-1可迅速被DPP-4降解，半衰期极其短暂。而DPP-4抑制剂能够阻断这一过程，延长GLP-1的半衰期，且不会产生任何的低血糖反应。此外，DPP-4抑制剂还可能通过以下非血糖依赖途径发挥心血管保护作用：①通过抑制DPP-4对基质细胞衍生因子1α(SDF-lα)的降解，增加其生物利用度及活性，增强SDF-lα/CXCR4轴的激活，从而提高血液循环中内皮祖细胞的数量并改善其功能，发挥心血管保护作用。②降低血管系统中单核细胞趋化因子1(MCP-1)、C-反应蛋白(CRP)等的表达和生成[3-4]，减轻炎症反应，减缓动脉粥样硬化的进程。此外，动物实验显示[5]，西格列汀能减少小鼠内脏脂肪组织间质血管片段(SVF)中炎症细胞以及CD11b+F4/80+巨噬细胞的数量，还能抑制脂肪组织及胰岛中多种炎症性因子mRNA的表达，发挥调节代谢和保护血管功能的双重作用。③改善缺血的心肌对多巴酚丁胺的反应，从而提高冠心病患者的射血分数[6]。动物实验显示DPP-4抑制剂能够延缓小鼠动脉粥样硬化的发展，稳定斑块，并通过蛋白激酶A减少心肌梗死面积[7-8]。④一项临床meta分析[9]显示，DPP-4抑制剂能够明显改善T2DM患者的血脂谱，尤其是降低总胆固醇及甘油三酯，通过降脂途径发挥心血管保护作用。有研究证实，西格列汀降低血糖同时可抑制颈动脉内中膜厚度(IMT)进展[10]。⑤DPP-4抑制剂还能增加脑钠肽(BNP)水平，从而抑制肾素-血管紧张素系统，具有轻微降压作用，发挥心脏保护作用。

2 DPP-4抑制剂的前瞻性试验分析

自从2006年西格列汀作为第一个DPP-4抑制剂在国外上市后，近几年又陆续上市了几种制剂，至今为止我国市场上共有5种DPP-4抑制剂，分别是西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀。其中西格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀都做了大规模的临床试验，目前已经公布结果的有SAVOR-TIMI53、EXAMINE、TECOS研究。

2.1 以阿格列汀为研究药物的EXAMINE试验[11-12]该研究时间为2009年10月至2013年6月，是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的非劣效性临床试验。此研究共纳入5 380例T2DM患者，纳入标准为入组前15～90天内曾因急性心肌梗死或不稳定性心绞痛而住院治疗，中位随访时间为18个月。主要终点事件是心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中，主要的次要终点事件除了包括主要终点指标外，还包括因不稳定性心绞痛入院24小时内进行的血管重建。最后结果显示阿格列汀组和安慰剂组的主要终点事件发生率差异无统计学意义；两组的次要终点事件发生率差异也无统计学意义；两组的全因死亡率差异无统计学意义。此外，两组的血管神经性水肿、低血糖、急慢性胰腺炎、恶性肿瘤和透析的发生率相似。综上所述，该研究显示阿格列汀不会增加近期合并急性冠脉综合征的T2DM患者的心血管事件发生率。

2.2 以沙格列汀为研究药物的SAVOR-TIMI53试验[13-14]该研究试验设计方面与EXAMINE相似，亦为非劣效性，属于临床4期试验。共纳入了来自全球26个国家的788个地区的16 492例受试者，均为具有心脑血管病史或合并多种心血管疾病危险因素的T2DM患者，中位随访时间为2.1年。主要终点事件为心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中，次要终点事件除了包括主要终点事件外还包括因心力衰竭住院、因冠状动脉血运重建治疗住院、因不稳定性心绞痛住院。结果显示，沙格列汀组和安慰剂组主要终点事件发生率差异无统计学意义；两组的次要终点事件发生率与安慰剂组差异无统计学意义，研究结束时沙格列汀组的糖化血红蛋白(HbA1c)显著低于安慰剂组，研究期间沙格列汀组的低血糖症发生率明显高于安慰剂组。此外，沙格列汀组和安慰剂组的血小板减少症、淋巴细胞减少症、感染、恶性肿瘤、皮肤过敏、骨折、肝功能异常、急慢性胰腺炎的发生率相似。结论是沙格列汀不增加T2DM患者缺血性事件的发生率，但需要特别提出的是，沙格列汀组因心力衰竭住院的比例显著高于安慰剂组，而EXAMINE中阿格列汀组和安慰剂组因心力衰竭入院的患者比例并无差异。因此，DPP-4抑制剂是否会引起T2DM患者心力衰竭的发生率增加成为人们更加关注的心血管安全性问题，因为多项研究[15-16]显示T2DM患者心力衰竭的发生率显著高于正常人，且在T2DM患者中，心力衰竭的发生率常常高于其他心血管事件(如中风和急性心肌梗死)。

2.3 以西格列汀为研究药物的TECOS试验[17-19]该研究由美国杜克临床研究所和牛津大学糖尿病试验单位组成的独立学术研究合作组完成。受试者入组期限为2008年12月到2012年7月，中位随访时间约为3年。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动型的临床试验，共招募了来自全球38个国家673个地区的受试者，均为有心血管疾病史(如冠状动脉疾病、缺血性脑血管疾病、外周动脉粥样硬化疾病)的T2DM患者。主要复合终点为首次发生心血管事件，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、需要住院治疗的不稳定性心绞痛；次要复合终点包括首次发生复合心血管事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中)、全因死亡、充血性心力衰竭、肾功能变化。结果显示西格列汀组与安慰剂组主要终点事件发生率无差异：其中心血管死亡分别为4.2%和4.0%，非致死性心肌梗死分别为3.8%和3.9%，非致死性卒中分别为2.0%和2.1%，因不稳定性心绞痛住院率分别为1.5%和1.6%，均无统计学意义；次级终点事件发生率均为10.2%，全因死亡率分别为7.5%和7.3%(P=0.88)，因心力衰竭住院率均为3.1%。研究结束时西格列汀组HbA1c水平较安慰剂组降低0.29%，研究期间两组患者严重低血糖事件发生率为2.2%和1.9%(P=0.33)。最后结论是与安慰剂相比，西格列汀不会增加任何不良心血管终点事件发生率，尤其是不会增加因心力衰竭引起的住院率。

3 DPP-4抑制剂的心血管安全性

既往回顾性meta分析显示，DPP-4抑制剂不增加T2DM患者的心血管疾病风险，甚至提示其具有心血管保护作用[20]。但这些研究由于检验效能低，并不足以评估心血管疾病风险，充其量算是医学假设。另外一项小型前瞻性的随访临床试验结果表明维格列汀并不增加合并心力衰竭的T2DM患者的射血分数，对于心力衰竭的恶化也表现出中性作用，同时维格列汀组的全因死亡率也有所增加(11 vs 4)，但是由于这项研究只包括254例受试者，样本量太小终究说服力不足。

然而综合本文中以上3大研究可知，DPP-4抑制剂的整体心血管安全性良好，不会增加T2DM患者的心血管不良事件发生率。但令许多学者不能释怀的是SAVOR中沙格列汀组因心力衰竭住院的比例明显高于对照组，尽管析因分析显示住院率增加的主要原因是患者体内脑钠肽前体基线水平升高[21]。然而有意思的是，在对两组患者的心血管病死率原因进行分类比较时，由于心力衰竭导致的病死率差异并无统计学意义，均为0.5%。再加上EXAMINE和TECOS的结果并未显示DPP-4抑制剂会增加T2DM患者的心力衰竭住院率，因此我们有理由认为增加心力衰竭住院率并不是所有DPP-4抑制剂的不良反应，有可能是同类药物的不同品种之间临床作用存在一定差异，或是研究纳入人群的地域、人种、民族等不同所致。

EXAMINE和SAVOR使人们开始关注T2DM患者的心力衰竭问题，最近的一项meta分析[22]显示，心力衰竭风险是降糖治疗带来的潜在性损害，部分是由体重增加和治疗方案不同所致。这些结果均提示某些降糖药物或者降糖方案可能引起心力衰竭，而在进行研究分析时需要注意患者的重要基线资料的差异，如糖尿病的病程、代谢控制程度和治疗背景。

必须重视降糖药物引起心力衰竭的潜在性危害，并分析其机制，这样才能帮助临床医师识别应用该类降糖药物可能发生心力衰竭的高危人群。为了达到这个目的，国外有学者提出在进行临床研究时普遍应用的NYHA心力衰竭分级有些许不足，而反映病情程度的脑钠肽(BNP) 能够很好地识别心力衰竭高危人群。关于降糖药物是否真的会增加T2DM患者心力衰竭风险还是只是揭露了T2DM患者存在的亚临床心血管疾病状态，目前有多种答案。其中一个解释是新型降糖药物属于生物学驱动型，虽然它纠正了一个糖尿病状态下受损的机制，但由于不同组织对胰岛素的敏感性不同，纠正后所处的代谢状态也不尽相同，这就需要研究不同组织在不同降糖药物作用下的相同代谢状态的胰岛素敏感性。另外一个解释是当糖代谢被改善时，认为心脏的胰岛素敏感性和糖消耗量也被相应改善。而事实上心脏是一个需要不同能源来达到最佳工作状态的复杂“机器”，这种效应可能并不存在。有研究表明在实验状态下当心脏的糖摄取和氧化作用都被改善时，心脏的收缩功能并没有被改善而是恶化[23-24]。还有一种解释，从SAVOR-TIMI53研究中可以发现，之前有心力衰竭病史或慢性肾脏病史的患者因心力衰竭住院的风险最高，提示心力衰竭风险较高的T2DM患者，如有心力衰竭病史、慢性肾脏病、基线脑钠肽水平较高，在使用沙格列汀后因心力衰竭而住院的风险会增加。虽然有研究证实DPP-4抑制剂可全程应用于CKD而无需调整剂量[25]。

4 结语

除了以上3项DPP-4抑制剂的心血管安全性研究外，目前正在进行中的还有以利格列汀为研究药物的CAROLINA 研究(NCT01243424)和CARMELINA 研究(NCT01897532)，分别开始于2010 年和2013年，预计分别为期8年和5年，招募受试者6 000例和8 300例。CAROLINA研究采用安慰剂对照，而CARMELINA研究使用格列美脲作为活性药物对照，这两项研究的主要终点与TECOS一致。

从已经完成的DPP-4抑制剂的心血管安全性研究来看，应用DPP-4抑制剂并不会增加T2DM患者主要心血管事件发生率，但由于是非劣效性研究，它们是否具有心血管保护作用仍有待于进一步确定，期待上述两个研究能够帮助我们回答这个问题。

综上所述，DPP-4抑制剂的整体心血管安全性良好，不存在增加主要心血管事件发生的风险，但是否会增加T2DM心力衰竭住院率，目前研究结果仍不统一，尤其是沙格列汀和阿格列汀。因此，临床医师考虑使用 DPP4 抑制剂时，需要认识到评价任何一种药物的风险及受益存在某些不确定性。

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河北省重点科技研究计划(ZL20140182)

李志红，Email：lizhihonglfz@126.com

R587.1

A

1004-583X(2017)05-0453-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.05.020

2016-11-28 编辑:王秋红