骨肉瘤易感性及相关基因多态性研究进展

蒋 楚，杨俊涛

（南华大学附属第二医院，湖南 衡阳 421001）

骨肉瘤易感性及相关基因多态性研究进展

蒋 楚，杨俊涛*

（南华大学附属第二医院，湖南 衡阳 421001）

骨肉瘤属于临床最为常见的一种骨恶性肿瘤疾病，在儿童与青少年时期好发。骨肉瘤细胞来源于原始骨间叶细胞，含有核型（不稳定），并有多种信号通路与基因的变化。近几年，越来越多的学者针对基因水平在骨肉瘤发病中的机制进行了探索与研究，这为检查、发现、诊断、治疗骨肉瘤提供了参考。为了进一步探讨骨肉瘤易感性及其相关基因多态性的研究进展，本文实施了相关综述。

骨肉瘤；易感性；基因多态性；机制；进展

骨肉瘤（osteosarcoma，OS）作为骨原发性恶性肿瘤最为常见的一种，主要来源于原始祖细胞形成的间叶细胞，发生部位主要有胫骨近端、肱骨干骺端、股骨远端等，而且好发人群为儿童与青少年[1]。从近几年一些研究中可以看出，致癌物代谢基因在骨肉瘤发生、发展中可能发挥了主要作用，这些基因能编码解毒酶，经改变酶表达与作用，减少或增加活化致癌物质或解毒的功能[2]。手术与化疗联合治疗本病有不错效果，尽管5年生存率有所提高，但依旧存在易转移、复发可能，且致残率与致死率仍然很高[3]。本病发生属于复杂过程，具体的发病机制至今无确切统一定论，可能为遗传、环境等因素有关，且遗传因素起到了关键因素，很多基因多态性都可能与本病有关[4]。为此，了解与掌握骨肉瘤易感性与相关基因多态性关系，对于临床诊断、治疗有着重要的参考价值。本文就骨肉瘤易感性及其相关基因多态性研究进行了综述，报道如下。

1 白介素因子基因与骨肉瘤易感性

骨肉瘤易感性与白介素因子有一定关系，且白介素因子基因类型较多，现介绍如下。

1.1 白介素-10（interleutin-10，IL-10）

IL-10分子含有氨基酸178个，属于多功能蛋白，可由辅助性Th2细胞、巨噬细胞、B淋巴细胞等产生[5]。某项关于IL-10基因多态性和骨肉瘤易感性关心的对照研究中指出，IL-10基因位点-819C/T、-592A/C在病患组、对照组上分布无差异，但-1082A/G基因位点表达病患组要低于对照组，可见该位点与骨肉瘤发病存在一定关系[6]。IL-10通过调节免疫反应与肿瘤血管生成，对肿瘤发生、发展造成影响，但其表达也受到基因多态性的调控作用，可见IL-10多态性和骨肉瘤易感性间有相关性。此外，一些研究中还指出-1082A/G位点携带GG基因型的骨肉瘤患者更容易发生转移，且病变恶性程度更高，预后也极不理想[7]。

1.2 白介素-1B（interleutin-1B，IL-1B）

IL-1基因包括三种亚型，即IL-1A、IL-1B、IL-1RN，全长跨度约为430kb，均在人体第2号染色体。IL-1β会参与骨肉瘤的发生，而IL-1β由IL-1B转录翻译而来，有多个基因位点，因此认为IL-1B基因多态性与骨肉瘤发生有关[8]。某项以医院病例为基础的研究中指出，IL-1B+3954C/T位点和骨肉瘤发生风险并无明显关系，但携带了CC基因、C等位基因的-31T/C位点的表达则显著低于观察组，可见IL-1B基因上的-31T/C位点和骨肉瘤易感性有着相关性。

1.3 白介素-8（interleutin-8，IL-8）

IL-8属于趋化因子家族成员，主要由中性粒细胞、单核细胞及成纤维细胞等产生，该基因主要位于第4号染色体，含有内含子3个、外显子4个、近端启动子区[9]。大量的研究指出，IL-8会在多种肿瘤中显著表达，但其表达同时受到基因位点+781与-251的调控，提示肿瘤易感性可能和IL-8基因多态性有关。某项研究针对IL-8基因多态性和骨肉瘤发生风险关系病例实施了对照研究，结果显示+781C/T分布在观察组与对照组中并无明显差异，但-251T/A位点在观察组中的表达明显低于对照组[10]。同时，对携带纯合TT基因型与杂合TA、纯合AA基因型-251T/A位点相比，前者表达要明显低于后者。从研究中可以看出，携带AA基因型的骨肉瘤患者更易出现转移，且更容易恶变。

1.4 其他白介素因子

除了IL-10、IL-8及IL-1B等基因与骨肉瘤易感性有关外，越来越多的研究发现还有其他白介素因子和骨肉瘤发生、发展等有关，如白介素-12（interleutin-12，IL-12）、白介素27（interleutin-27，IL-27）等。有研究针对IL-12基因多态性及其骨肉瘤易感性进行了研究，发现血清IL-12p40表达明显低于观察，而且血清IL-12p40表达主要和IL-12B基因位点有关[11]。最新一项研究对医院基础的病例进行对照研究，显示血清IL-27p28表达明显低于观察组，提示其可能也参与了骨肉瘤发生与发展，但其基因4730T/C位点、-964A/ G位点则与骨肉瘤易感性无任何相关性。

2 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）

VEGF属于血管形成的一种重要调节因子，能对血管内皮细胞分化产生调控作用。研究指出骨肉瘤患者中存在VEGF高表达，并且会对肿瘤细胞的生长、转移等造成影响。若将VEGF信号通路抑制后，在一定程度上可以减少肿瘤血管生成。不过，越来越多的研究揭示VEGF表达受到自身基因多态性的影响，间接地表明其基因多态性和骨肉瘤易感性有一定关系。有研究通过对骨肉瘤发生风险与VEGF基因多态性相关性进行分析，显示携带GG基因或G等位基因的-634G/C位点会明显增加骨肉瘤发病几率[12]。此外，携带T等位基因或TT基因的+936C/T位点也可能是骨肉瘤易感性关键因素。携带AA或A等位基因的-2578C/A位点与携带GG或G等位基因的-634G/C位点也可能会增加骨肉瘤发生危险。结合这些研究可以看出，VEGF基因位点-634G/C与-2578C/A与骨肉瘤易感性间有着密切关系。

3 Rho GTP酶激活蛋白35基因（Rho GTPase activating protein 35，ARHGAP35）

ARHGAP35属于Rho家族成员之一，主要为GTP酶激活蛋白，和肿瘤发生有一定关系。某研究针对病患与健康人群对照研究，结果显示病患与健康人群之间在ARHGAP35基因位点上分布的rs1052667存在明显差异。同时与rs1052667位点C等位基因纯合子CC比较，携带T等位基因的TT与CT会显著增加骨肉瘤的发病几率[13]。可见rs1052667多态性除了和骨肉瘤病理特点与肿瘤转移相关，还会对患者的总生存率、复发者生存率等产生影响，即rs1052667多态性影响骨肉瘤易感性与临床预后效果。

4 其他基因

骨肉瘤易感性除了和前述的基因有关外，还与谷胱甘肽-S-转移酶基因（glutathione S-transferase，GST）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4、磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚单位α等有关[14]。如谷胱甘肽-S-转移酶基因，其属于解毒酶成员，作用是缓解氧化应激，能与体内多种毒物结合，使其水溶性增加而排出。GST中GSTM1与GSTT1可能会造成GST酶活性下降或者消失，使得机体氧化应激与毒物清除作用降低，继而诱发骨肉瘤发生。

5 讨 论

骨肉瘤发病率较高，但其早期诊断难度大，且预后极差，即便是截肢后3-5年生存率也不足30%。尽管手术与化疗联合治疗逐渐成熟，5年生存率可达到50-70%，但复发率高、极易转移成为主要缺陷，甚至致残率与致死率高，这些都给临床诊治提出了挑战。基于遗传因素在本病发生发展中发挥了主要作用，而基因多态性也会影响疾病的发生与发展，为此加强骨肉瘤患者易感性与相关基因多态性研究，对于尽早诊断与治疗骨肉瘤有着积极的意义，值得在以后更深入研究与探索。

[1] 陈英斌,肖增明,贺茂林,等.PRKCG基因rs3745406和rs2547362单核苷酸多态性与骨肉瘤的易感性[J].中华骨科杂志,2013,33(12):1223-1230.

[2] 李夏西,肖 颖.谷胱甘肽S-转移酶M1、T1基因多态性与骨肉瘤易感性的Meta分析[J].山东医药,2013,53(36):11-13.

[3] 张 黎,姜 姗,刘淼,等.N－乙酰转移酶2基因多态性与骨肉瘤易感性的关系[J].实用医学杂志,2016,32(18):3041-3043,3044.

[4] 颜茂华,许 斌,赵立来,等.焦磷酸测序用于COL1A1基因多态性与骨肉瘤易感性关系分析[J].中国现代医生,2015,17(3):19-22.

[5] 邓志平,牛晓辉.骨肉瘤和尤文肉瘤治疗后发生第二恶性肿瘤[J].实用肿瘤杂志,2009,24(5):521-524.

[6] 黄蓓晖,李 娟,刘俊茹,等.多发性骨髓瘤合并侵袭性真菌感染的临床特点及易感因素分析[J].中华内科杂志,2009,48(12): 1026-1030.

[7] 林贤东,胡 丹,陈 刚,等.PI3K-AKT-mTOR信号通路基因多态性与胃癌遗传易感相关性[J].临床与实验病理学杂志,2016,32(4):361-365,369.

[8] 文金全,冯海琳,庞菊萍,等.谷胱甘肽硫转移酶基因多态性与儿童获得性再生障碍性贫血易感性关系的初步研究[J].中国小儿血液与肿瘤杂志,2011,16(3):113-116.

[9] 刘玉红,张 鹏,宋卫国等.肿瘤坏死因子基因多态性与多发性骨髓瘤易感性关系的研究[J].中华肿瘤防治杂志,2012,19(22): 1696-1699.

[10] 王爱武,骆利康,郑莉萍,等.腹盆腔骨外骨肉瘤临床病理学分析[J].现代实用医学,2011,23(1):98-100.

[11] 周 悦,陈红风,叶媚娜,等.ERα基因SNPs与乳腺癌芳香化酶抑制剂治疗所致骨代谢异常的关系[J].中国骨质疏松杂志,2016,22(8):998-1003.

[12] 李得春.肿瘤坏死因子α308和肿瘤坏死因子α238位点基因多态性与藏族骨关节结核发病关系研究[J].中国全科医学,2015,18(6):645-648.

[13] 房 玮,裴元元,黄玮俊,等.遗传性多发性骨软骨瘤致病基因EXT1和EXT2的多态性研究[J].中山大学学报(医学科学版),2011,32(2):263-268,278.

[14] 李夏西,侯 祺,曹 加,等.亚洲人维生素D受体基因BsmI多态性与前列腺癌关系的Meta分析[J].中国全科医学,2012,15(5): 490-492.

本文编辑：王雨辰

R738.1

A

ISSN.2095-8242.2017.02.386.02

杨俊涛，男，湖南人，副主任医师，硕士研究生导师，擅长骨病、骨肿瘤、断肢再植的诊治。E-mail: yangjuntao3@tom.com